Efectos de ciclosporina a sobre la mitocondria del túbulo proximalMecanismos de citotoxicidad y citoprotección

Résumé

El objetivo de este trabajo ha sido caracterizar el efecto directo de ciclosporina sobre el túbulo proximal, a fin de establecer el mecanismo lesional y su posible relación con el mecanismo establecido de su acción inmunosupresora. Ciclosporina inhibe la proliferación celular del epitelio en fase de crecimiento exponencial. Es asimismo capaz de inducir muerte celular sobre la célula tubular sometida a inhibición por contacto. Para una dosis determinada, unas células sobreviven adaptándose y otras entran en apoptosis. Las células adaptadas o precondicionadas son más resistentes a la lesión por cilosporina. El mecanismo por el cual ciclosporina induce apoptosis tiene que ver con su interacción directa con la ciclofilina D mitocondrial impidiendo la normal formación y funcionamiento del poro de transición mitocondrial, y la entrada de agua y fosfato a la mitocondria, con una reducción de la maoniogénesis en la fosforilación oxidativa y una reducción del control respiratorio mitocondrial. Hay acúmulo progresivo de calcio libre intramitocondrial que desacopla a la respiración y aumenta la producción de radicales libres de oxígeno y peroxinitrito, provocando una apertura tardía e irreversible de la permeabilidad mitocondrial, pérdida de su potencial de membrana, salida de citocromo c mitocondrial. Activación de caspasa 3 e inicio de la cascada apoptótica. Hemos estudiado así mismo el mecanismo por el que actúa el único fármaco descrito con potencialidad para reducir la nefrotoxicidad de ciclosporina, reduciendo su acumulación en la fracción de membrana y en la fracción mitocondrial de la misma. Disminuye la inducción de apoptosis inducida por ciclosporina, se restaura total o parcialmente la dinámica de crecimiento epitelial y se recuperan las características morfológicas y funcionales del epitelio polarizado.