Cambios en el perfil de citoquinas y mortalidad en el alcohólicoun estudio secuencial

Resumen

ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA El consumo de alcohol promueve un aumento del paso de lipopolisacárido procedente de las enterobacterias hacia la circulación hepática (Parlesak et al, 2000). Este hecho es capaz de activar a la célula de Kuppfer mediante la interacción con el TLR4 (Szabo et al, 2010). Esta activación de la célula de Kupffer conlleva la liberación, en el consumo continuado de alcohol (Crews et al, 2006), de citoquinas proinflamatorias, la más importante de las cuales es el TNF-¿. La activación de la célula de Kupffer y la consiguiente liberación de citoquinas son responsables en parte de la lesión orgánica motivada por el alcohol, iniciándose el proceso de la hepatopatía alcohólica (Seth et al, 2011). En su patogenia intervienen múltiples factores: de un lado los efectos directos del etanol y de su metabolito inmediato, el acetaldehído, fundamentalmente interfiriendo con el equilibrio redox celular y generando complejos con biomoléculas, ¿aductos¿, todo ello promoviendo la activación de la inmunidad innata pero también de la adquirida. Por otra parte influye la activación de granulocitos neutrófilos y retroalimentación positiva sobre la actividad de la célula de Kupffer motivada por la liberación del TNF-¿ y sus mensajeros subsiguientes, como son la IL-6 y la IL-8. Todo ello promueve la destrucción celular (necrosis en favor de apoptosis) con la consiguiente exposición de más sustancias capaces de activar aún más a las células del sistema inmune. Así pues, el inicio de la hepatopatía alcohólica implica la activación y liberación de mediadores proinflamatorios. Ahora bien, es sabido que los pacientes alcohólicos responden peor a las enfermedades infecciosas (Bhatty e tal, 2011), y procesos sistémicos como la sepsis tienen una mayor mortalidad en alcohólicos (de Wit et al, 2011), de lo que se deduce que la relación entre el consumo de alcohol y el funcionamiento del sistema inmune es compleja. Si bien los estados iniciales de la hepatopatía alcohólica obedecen fundamentalmente a un estado proinflamatorio, se sabe que la progresión hacia la fibrosis hepática, con el desarrollo de puentes celulares y evolución hacia cirrosis, es dependiente de un aumento de los mediadores fibrogénicos, como puede ser el TGF-ß (Wheng et al, 2009). Podría decirse pues que la hepatopatía alcohólica es una enfermedad en cuya base etiopatogénica están las citoquinas y que la expresión clínica de la misma podría depender fundamentalmente del equilibrio entre citoquinas proinflamatorias y citoquinas antiinflamatorias (Crews et al, 2006). El efecto de la abstención del consumo de alcohol no es conocido al detalle. Se sabe que a la elevación de los niveles de TNF-¿ tras la ingesta de alcohol se sigue un período en el que éstos decaen progresivamente, hecho que transcurre con mayor lentitud en el cerebro (Quin et al, 2008). Se ha demostrado que el aumento de citoquinas proinflamatorias visto en pacientes con alcohólicos tiene relevancia pronóstica (de Wit et al, 2010), si bien el tratamiento con fármacos que bloquean su acción incrementa la mortalidad en lugar de reducirla. No se ha descrito un perfil de citoquinas asociado al cese mantenido del consumo de alcohol ni, por tanto la potencial relación con la supervivencia. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL TRABAJO Hipótesis: El perfil de citoquinas en pacientes alcohólicos crónicos se modificará significativamente con el cese mantenido del consumo y este cambio guardará relación con el pronóstico. Objetivos: Bajo estas premisas nuestros objetivos son: - Determinar el perfil de citoquinas de una cohorte de pacientes alcohólicos previo a intentar un cese mantenido del consumo, comparando estos niveles con un grupo de sujetos no alcohólicos (grupo control). - Determinar si se encuentran diferencias entre los pacientes que observan abstinencia durante 6 meses y los que no. - Determinar si dichas diferencias, de existir, tienen relevancia pronóstica. DESCRIPCIÓN DE MATERIALES Y METODOLOGÍA A EMPLEAR Diseño: Estudio de cohortes prospectivo. Ámbito: Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Canarias y Facultad de Medicina de la Universidad de La Laguna. Individuos incluidos: 72 pacientes alcohólicos ingresados en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Canarias por problemas relacionados con el consumo de alcohol y 24 sujetos control. Determinaciones: se valorará el nivel de citoquinas proinflamatorias (TNF-¿, IL-6, IL-8, IFN-¿) y antinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13), así como el estado redox mediante la enzima malonil-dialdehído-deshidrogenasa. La función/lesión hepática se determinará mediante valoración clínica (ascitis, encefalopatía), determinaciones analíticas relacionadas con la función hepática (bilirrubina, albúmina, protrombina), citolisis (aspartato-amino-transferasa, alanino-amino-transferasa, gammaglutamil-transpeptidasa y láctico-deshidrogenasa), así como una valoración mixta mediante una escala contrastada, la de Child-Pugh en el caso de los pacientes cirróticos. También se valorará el estado nutricional medido por IMC y por la valoración nutricional subjetiva. Se realizarán también determinaciones analíticas rutinarias, como función renal perfil lipídico y hemograma. Por último, también se valorará el consumo diario de alcohol expresado en gramos/día. Recogida de datos y determinaciones: Se realiza la recogida de las muestras analíticas previo al alta de los pacientes, para disminuir el factor de confusión que el proceso que motive el ingreso tenga sobre los niveles de citoquinas. Las variables clínicas se recogen durante el ingreso. A todos los pacientes se les emplazará a observar abstinencia del consumo de alcohol y se les vuelve a citar en seis meses para una nueva recogida de datos clínicos y analíticos. Los niveles de TNF-¿, IL-6 e IL-8 se determinarán por inmunoensayo quimioluminiscente (RIA), los de IL-4, IL-10 e IFN-¿ mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA). El resto de las deteriminaciones se realizarán acorde a los sistemas habituales del Laboratorio Central de Hospital Universitario de Canarias. Análisis de datos y estadística: Se analizarán los datos mediante el programa IBM SPSS 19.0 (Statistical Package of Social Sciences) Bibliografía Bhatty e tal. (2011). Role of acute ethanol exposure and TLR4 in early events of sepsis in a mouse model. Alcohol. Crews et al. (2006). Cytokines and alcohol. Alcohol Clin Exp Res, 720-730. de Wit et al. (2010). Relationship between alcohol use disorders, cortisol concentrations, and cytokine levels in patients with sepsis. Crit Care . de Wit et al. (2011). Outcomes of patients with alcohol use disorders experiencing healthcare-associated infections. Alcohol Clin Exp Res, 1368-1373. Parlesak et al. (2000). Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. J. Hepatol , 742-747. Quin et al. (2008). Increased systemic and brain cytokine production and neuroinflammation by endotoxin following ethanol treatment. Journal Neuroinflammation, 5-10. Seth et al. (2011). Pathogenesis of alcohol-induced liver disease: classical concepts and recent advances. Journal Gastroenterol Hepatol, 1089-1105. Szabo et al. (2010). Alcoholic liver disease and the gut-liver axis. World J. Gastroenterol., 1321-1329. Wheng et al. (2009). The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth factor beta1 or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis. Hepatology, 230-243.