Alteraciones en la composición lipídica de la membrana neuronal y de los microdominios de membrana tipo "lipid rafts" de la corteza cerebral en enfermedades neurodegenerativas

  1. Noemí Fabelo Pulido
Supervised by:
  1. Mario Lorenzo Díaz González Director
  2. M. Virginia Martín Martín Director

Defence university: Universidad de La Laguna

Year of defence: 2013

Department:
  1. Biología Animal, Edafología y Geología

Type: Thesis

Teseo: 349533 DIALNET

Abstract

Los lipid raft se definen como microdominios de la membrana plasmática, ricos en colesterol, esfingolípidos y ácidos grasos saturados, cuya función es servir como plataformas de anclaje para las interacciones proteína-proteína y lípido-proteína, que participan en numerosos procesos de señalización intracelular y mecanismos de comunicación intercelular. En el sistema nervioso, estas estructuras supramoleculares juegan un papel central en la transmisión sináptica y existen numerosas evidencias de que la alteración de su estructura molecular se relaciona con las disfunciones neuronales y gliales que subyacen al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Las evidencias, cada vez más sólidas, de que las alteraciones neuropatológicas en las principales enfermedades neurodegenerativas se acompañan de cambios en la composición lipídica cerebral, y de que los lipid raft parecen estar implicados en el inicio y progresión de estas enfermedades, nos han conducido a analizar los potenciales cambios en la matriz lipídica de los lipid raft de la corteza cerebral, bajo la hipótesis de que alteraciones en estos microdominios podrían estar relacionadas, al menos en parte, con anomalías en las interacciones proteína-proteína y lípido-proteína dentro del raft, durante el desarrollo de estos procesos neurodegenerativos. El análisis del perfil lipídico de los lipid raft de la corteza cerebral de individuos con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson reveló, respecto a los individuos control, una alteración importante de la composición lipídica del raft en los cerebros afectados por estas patologías neurodegenerativas, especialmente en cuanto al contenido en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFAs) de las series n-3 y n-6, así como en el contenido de ácidos grasos saturados. Estas alteraciones se traducen en una importante reducción de los índices de insaturación y de peroxidabilidad indicando un estado mucho más viscoso de estos microdominios, que probablemente influye negativamente en funcionalidad de los rafts. Al menos en los modelos de enfermedad de Alzheimer familiar que hemos analizado, los cambios en la matriz lipídica de los lipid raft inducidos por la sobreexpresión de péptidos beta-amiloideos, son responsables del incremento en el orden físico de estos microdominios de membrana, que apuntan a un considerable aumento de la viscosidad de la bicapa lipídica en estos dominios. La consecuente desestabilización de la estructura físico-química de estas regiones por el sobre-empaquetamiento de la membrana neuronal, podría estar en la base de las alteraciones descritas para los procesos de señalización celular y de comunicación intercelular, y podrían participar en la generación de los agregados neurotóxicos característicos de ambas enfermedades neurodegenerativas. Además, nuestros resultados utilizando un modelo de roedor de enfermedad de Alzheimer familiar, nos han permitido demostrar que el envejecimiento, per se, se acompaña de un deterioro progresivo de la estructura lipídica de los lipid raft. Este proceso, que hemos acuñado como ¿lipid-raft aging¿, se asocia con una reducción en los niveles de LCPUFA de las series n-3 y n-6, así como otros cambios en diferentes clases lipídicas. Aun así, el proceso de envejecimiento del lipid raft es notablemente más rápido y severo en presencia de los transgenes APP/PS1, que reproducen el genotipo de la enfermedad de Alzheimer familiar.