Síntesis estereoselectiva de análogos alcaloides y de nucleósidos por medio de un proceso secuencial de fragmentación-adición de nucleófilos

Resumen

En esta tesis se describe la conversión de sustratos baratos y de fácil obtención como derivados de carbohidratos y aminoácidos en productos de alto valor añadido, como C-nucleósidos, análogos de azanucleótidos y análogos de alcaloides mediante procesos secuenciales de escisión radicalaria-oxidación-adición de nucléofilos. Estos procesos permiten eliminar una parte del sustrato en condiciones muy suaves (en la etapa de escisión radicalaria-oxidación), y reemplazarla por otras funciones (en la etapa de adición de nucleófilos). Primero se lleva a cabo la síntesis de C-nucleósidos acíclicos y cíclicos a partir de derivados de carbohidratos fácilmente accesibles. El sustrato se somete a una escisión radicalaria oxidativa, seguida de la adición de derivados de aril cetonas, lo que permite generar C-nucleósidos acíclicos con distintos grupos arilo o heteroarilo. Posteriormente, estos derivados acíclicos son transformados en dos pasos en 1-aril 2-deoxipiranosas, mediante la reducción de la aril cetona y ciclación en medio ácido. Ambos pasos transcurren con buenos rendimientos y excelente diastereoselectividad En la segunda parte se lleva a cabo la conversión directa de derivados de prolina en análogos de azanucleótidos, mediante un proceso secuencial de escisión radicalaria-oxidación-fosforilación. El proceso se lleva a cabo en condiciones de reacción suaves y dando altos rendimientos de los análogos de azanucleótidos. Es de destacar que la estereoselectividad de la reacción depende del sustituyente sobre C-4, y así los sustratos con funciones oxigenadas o los grupos azida dan preferentemente los productos 2,4-cis, mientras que los sustratos con otras funciones nitrogenadas generan preferentemente los productos 2,4-trans. De esta forma, la proporción de diasterómeros cis/trans puede modificarse, pasando de 98:2 a 15:85. En el último capítulo se lleva a cabo la síntesis de análogos de alcaloides fenantroindolicidínicos citotóxicos a partir de derivados de hidroxiprolina, en sólo dos pasos de reacción. El paso clave es un proceso secuencial de escisión radicalaria-oxidación-alquilación, para dar lugar a pirrolidinas sustituidas en la posición 2 con una importante variedad de anillos aromáticos y heteroaromáticos. En un segundo paso de reacción, se produce la saponificación del grupo C4-OAc, que según las condiciones de reacción puede estar seguida o no de una ciclación intramolecular, que generaría indolizidinonas. Los isómeros mayoritarios y minoritarios (ed 3:2 a 3:1) pueden separarse fácilmente, permitiendo estudios estructura-actividad biológica (SAR). Estas moléculas se ensayaron frente a líneas de células tumorales de mama y neuroblastoma, dando en algunos casos una mortalidad ¿ 80% a dosis micromolares.