Phenotypic drug discovery. Identification of the mechanism of action of antiproliferative compounds

Résumé

El desarrollo de nuevos agentes antiproliferativos sigue siendo clave en el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Actualmente, es ampliamente aceptado que para la búsqueda de nuevos compuestos biactivos es necesario un método de cribado adecuado que nos permita entender el mecanismo de acción de los productos en las fases tempranas de su descubrimiento. Así mismo, la identificación de la diana molecular de las nuevas entidades activas es crucial para prevenir futuros fracasos en su posterior desarrollo. Con este fin se han establecido de forma rutinaria numerosos ensayos in vitro. Sin embargo, no existe en la actualidad una metodología general de trabajo y la información relacionada a este aspecto es escasa. En este contexto, nosotros proponemos una estrategia basada en el enfoque del desarrollo fenotípico de fármacos (PDD). Dentro de nuestro programa dirigido al descubrimiento de nuevos agentes antitumorales, hemos centrado nuestra atención en aquellos compuestos que alteran el correcto funcionamiento del ciclo celular. Nuestra estrategia se basa en el uso de una serie de experimentos biológicos organizados de forma modular. En este trabajo ejemplificamos el uso de nuestra estrategia mediante el estudio de una familia de derivados de propargil enol éteres. El uso de diversos ensayos de forma racional y secuencial nos ha permitido entender el mecanismo de acción e identificar a la tubulina como principal diana molecular de esta familia de compuestos.