Perfil neuroquímico y vulnerabilidad diferencial de las neuronas dopaminérgicas en modelos experimentales de enfermedad de parkinson

Abstract

En este trabajo se abordan diferentes aspectos de la relación entre el perfil neuroquímico y la vulnerabilidad diferencial de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas. Los objetivos fueron por un lado estudiar los mecanismos subyacentes a la liberación endógena de L-DOPA en el estriado y por otro estudiar la relación entre regulación postransduccional del transportador de dopamina (DAT) y la vulnerabilidad diferencial de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas en la enfermedad de Parkinson, atendiendo tanto al papel del estado de glicosilación y actividad DAT en la vulnerabilidad como a la regulación de DAT en respuesta a la lesión dopaminérgica. Los resultados fueron los siguientes. -La tetrahidrobiopterina induce liberación de L-DOPA en fragmentos estriatales incubados in vitro. Este efecto es debido a la acción de la tetrahidrobiopterina como cofactor de la enzima óxido nítrico sintasa y no como cofactor de la tirosina hidroxilasa. -Los niveles de expresión de la forma glicosilada de DAT son más altos en los somas y membranas de los terminales estriatales de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra caudoventral (sistema nigroestriatal) que en los de la sustancia negra rostromedial y área tegmental ventral (sistema mesolímbico). -El estudio del cerebro de pacientes parkinsonianos, de tres modelos animales de enfermedad de Parkinson y de células transfectadas con la forma salvaje o una mutante parcialmente deglicosilada de DAT indica que la expresión constitutiva de DAT glicosilado está directamente relacionada con los niveles de captación de dopamina y la vulnerabilidad diferencial de las neuronas dopaminérgicas. -La expresión de DAT es regulada en respuesta a la lesión dopaminérgica. El patrón temporal del cambio de expresión de DAT depende de la intensidad de la lesión. Una denervación estriatal del 60% induce una caída permanente de la expresión funcional de DAT. Una denervación leve (11%) induce una caída transitoria de la expresión funcional de DAT con acúmulo de la forma no glicosilada en el retículo endoplásmico-Golgi. -Las neuronas dopaminérgicas de la región caudoventral de la sustancia negra son incapaces de regular DAT tras una lesión leve y degeneran a las 48 horas de la lesión, lo que sugiere una correlación entre regulación de DAT y neuroprotección.