Busqueda de compuestos fenólicos como moduladores de los receptores de estrogenos

Resumo

Los estrógenos desempeñan un papel fundamental en el desarrollo del sistema reproductivo de la mujer. Estas hormonas endógenas se producen en gran cantidad en los ovarios y en la placenta cuando son estimulados por la hormona folículo estimulante (FSH), produciendo diferentes efectos fisiológicos en la mujer, regulando el crecimiento, desarrollo y diferenciación de los órganos sexuales femeninos e interviniendo en la regulación del crecimiento y función de tejidos tales como los presentes en los pechos, útero y ovarios. Los receptores RE y RE poseen una arquitectura similar a los otros 50-60 receptores miembros de la familia de los esteroides ya que están formados por dominios funcionales independientes que pueden interactuar. Al igual que otros receptores nucleares, el RE posee una estructura multidominio que consta de seis regiones funcionales, desde el N-terminal de un dominio A/B hasta el dominio C-terminal F que muestra diversos grados de conservación en la secuencia de aminoácidos . Los antagonistas tipo SERMs mimetizan la actividad de los estrógenos en tejidos tales como hueso y tejido cardiovascular, mientras antagonizan la actividad de los estrógenos en otros tales como tejido mamario, uterino y sistema nervioso central. Los SERMs normalmente se comportan como agonistas parciales sobre el RE y como antagonistas totales sobre RE. Por lo que nos propusimos obtener serie de compuestos con un enfoque biomimético basado en los pasos claves que se producen en la naturaleza para la obtención de los compuestos tipo C6-C3-C6 a partir de un precursor común tipo chalcona, y a partir de éste mediante diferentes reacciones de ciclación intramolecular acceder a una serie de compuestos tipo auronas, flavonas, dihidroflavonas, flavanoles y flavanonas. Para luego determinar mediante la actividad transcripcional en células humanas de adenocarcinomas de mama T47D-KBluc la identificación de nuevos SERMs ya que se trata de un análisis a punto final en el que se mide la actividad de la enzima luciferasa y conlleva la introducción de un gen reportero a una línea celular humana de adenocarcinomas de mama T47D. Esta actividad es un reflejo de la actividad transcripcional regulada por los REs en el modelo celular empleado. Por esta razón y gracias a la información cristalográfica que se posee de los receptores de estrógenos, decidimos emprender un estudio in silico utilizando las técnicas de modelización molecular y empleando como estrategia para la búsqueda de nuevos compuestos con actividad moduladora de los receptores de estrógenos (SERMs).