Drosophila melanogaster como modelo de la pérdida sináptica temprana en la enfermedad de Alzheimer

  1. Begoña López Arias
Supervised by:
  1. Laura Torroja Fungairiño Director

Defence university: Universidad Autónoma de Madrid

Year of defence: 2012

Committee:
  1. Diego Sánchez Romero Chair
  2. Enrique Turiégano Marcos Secretary
  3. Marina Sánchez García Committee member
  4. Dolores Ganfornina Álvarez Committee member
  5. Angel Acebes Vindel Committee member

Type: Thesis

Abstract

La enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo caracterizado por una pérdida sináptica temprana y una muerte neuronal posterior. Está asumido por la comunidad científica que el péptido amiloide (Aß) es la causa principal de la enfermedad, aunque los mecanismos específicos de sus efectos sinaptotóxicos y neurotóxicos todavía no se conocen con exactitud. Para intentar comprender mejor el papel que juegan los distintos tipos de Aß en el desarrollo de la enfermedad, decidimos cuantificar las pérdidas sináptica y neuronal en adultos de Drosophila que expresaban las variantes humanas del péptido Aß40, Aß42, y la forma mutada Aß42ARC. Nuestros resultados confirman que la expresión panneural de las dos variantes de Aß42, pero no Aß40, causan neurodegeneración. La expresión en motoneuronas de los distintos péptidos disparó la pérdida sináptica en la unión neuromuscular (NMJ) ventral de la mosca, incluso la forma menos tóxica, Aß40. Curiosamente, la expresión de Aß40, pero no las variantes de Aß42, trastocó la oscilación edad-dependiente en el número de contactos sinápticos que se observa típicamente en la NMJ adulta. Actualmente las investigaciones están centradas en evitar el efecto tóxico del péptido y prevenir la pérdida sináptica. La activación de la ruta de PI3K parece un buen candidato para la recuperación sináptica debido a que recientemente se ha descubierto que posee efectos sinaptogénicos tanto en Drosophila como en ratones. Por tanto, sobrexpresamos la subunidad catalítica de PI3K en neuronas de Drosophila, para tratar de rescatar los fenotipos neuronales dependientes de Aß. Nuestros resultados mostraron que mientras que la hiperactivación de PI3K induce un aumento de las sinapsis y recupera la pérdida sináptica, no es capaz de recuperar del todo el fenotipo neurodegenerativo. De nuevo, el grado y el tipo de estos efectos dependieron del péptido expresado.