Evaluación de la expresión de los genes reloj y su relación con el sistema circadiano en pacientes críticos

Resumen

Evaluación de la expresión de los genes reloj y su relación con el sistema circadiano en pacientes críticos La sepsis constituye una disfunción orgánica que pone en peligro la vida, causada por una desmedida respuesta del huésped a una infección. shock séptico son uno de los mayores problemas de salud, afectando a millones de personal alrededor del mundo cada año y matando a 1 de cada 4. Al igual que con el politraumatizado, el infarto agudo de miocardio o el ictus, la temprana identificación y el adecuado manejo en las horas iniciales de la sepsis, se consiguen mejores resultados. La sepsis es una infección generalizada provocada por microorganismos Gram- o Gram+ fundamentalmente, que se diseminan por la sangre y generan una respuesta exagerada del sistema inmunitario, dando lugar a un estado de vasodilatación y shock hipovolémico debido a la masiva producción de óxido nítrico (NO) por la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que conlleva a una situación de déficit de perfusión tisular, que puede dar lugar a shock séptico y fallo multiorgánico. El diagnóstico precoz de la sepsis es fundamental para implementar un tratamiento lo más rápido y eficaz posible, incluyendo antibióticos. Además, la terapia de la sepsis incluye reanimación de la hipoperfusión inducida por la sepsis, fluidoterapia, fármacos vasoactivos, corticoides, transfusión, anticoagulantes, sedación y analgesia, control glucémico y de tromboembolismo venoso, así como nutrición adecuada, entre otros. La melatonina es una hormona que se identificó inicialmente como un producto de la glándula pineal y relacionada con el control de los ritmos circadianos, incluyendo el ritmo sueño/vigilia, de neurotransmisores cerebrales, ritmos endocrinos, metabólicos, de división celular, etc. Su uso para el control de los problemas de cronodisrupción hace que se hayan alcanzado consensos internacionales para que sea el primer fármaco de elección en el tratamiento de los trastornos del sueño. Esta melaotnina pineal está controlada por el reloj biológico localizado en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo, un conjunto de unas 20.000 neuronas que expresan rítmicamente los llamados genes y proteínas reloj y están sincronizadas a un periodo de 24 horas por el fotoperiodo. La luz ambiental bloquea la producción de melatonina, mientras que la orscuridad la induce, estableciendo el ritmo circadianod e melaotnina con su acrofase por la noche. SU síntesis en la pienal se produce a partír del triptófano, via serotonina, que es trabnsformada a melatonina por dos enzimas, AANAT y ASMT. Pero se concoce también que la melatonina se produce en todos los demás órganos y tejidos de la economía, la llamada melatonina extrapineal. Su síntesis es igual que la pineal, pero no está controlada por el fotoperiodo ni sigue un ritmo circadiano. Por el contrario, se sintetiza en la mitocondria y se produce en función del grado de estrés oxidativo de la célula. Debido a que sus cioncentraciones son mayores que las de la pineal, ejerce pogentes funciones antioxidantes, antiinflamatorias, y estimulkantes de la bioenergética mitocondrial. Numerosos estudios experimentales y en diferentes modelos de enfermedad incluyendo sepsis, han demostrado que la melatonina modula la respuesta de la inmunidad innata, frenando la activación de NF-κB y su unión al ADN, lo que bloquea la producción de factores proinflamatorios como las citoquinas. Además, la melatonina frena también la segunda vía de activación de la inmunidad innata, el inflamasoma NLRP3, lo que evita la maduración de las citoquinas inducidas por NF-κB, principalmente la IL-1β. En tercer lugar, el daño oxidativo mitocondrial desencadenado por la respuesta inmunitaria de NF-κB libera radicales libres que activan el inflamasoma NLRP3 en el citosol; la melatonina reducde dichos radicales libres, mejora y protege la mitocondria, impidiendo la activación del inflamasoma. Todas estas funciones de la melatonina, cronobiótica y protector celular, son la base de su uso en pacientes de sepsis, habiéndose realizado recientemente un ensayo clínico con éxito. Ya que la melatonina está controlada por los genes reloj, se ha estudiado la relación de dichos genes con la inmunidad innata. Se sabe hoy día que el adecuado balance de bmal1, uno e los genes reloj, es fundamental para mantenr controlada la inmunidad, y en la sepsis se reduce la expresión de este gen, lo que favorece la activación de la inmunidad la cual, través de citoquinas inflamatorias, altera más el reloj, estableciéndose un circulo vicioso que acelera la progresión de la enfermedad. El presente estudio se diseñó para evaluar la relación entre el ritmo de expresión de los genes reloj, los niveles de melatonina, y el grado de respuesta inflamatoria en pacientes sépticos, comparados con pacientes quirúrgicos no sépticos y sujetos sanos. Se estudiaron otras variables como marcadores de daño oxidativo e inflamatorio, niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias, así como niveles de procalcitonina, protrombina, hemograma y bioquímica rutinaria con marcadores de daño hepático, renal y metabólico. Nuestros resultados indican la existencia de una alteración significativa de la expresión de los genes reloj en sangre periférica de los pacienteds de sepsis, que fue menor que la encontrada en pacientes no sépticos. De manera similar el grado de estrés oxidativo e inflamatorio fue mayor en la sepsis que en no sépticos. Parámetros de evolución de la sepsis, como procalcitonina, también mostraron cambios paraleslos a los anteriores. Se observó un aumento de los niveles urinarios de la 6-sulfatoximelatonina, mayor en sepsis, que se corrrelaciona con los marcadores anteriores. En general, se puede concluir que cuanto mayor es el proceso inflamatorio, mayor es la alteración de los genes reloj, principalmente bmal1, mientras que los niveles de melatonina se correlacionan negativamente con la inflamación, siendo considerado el aumento de melatonina como una respuesta del organismo para intentar controlar la inflamación y restablecer el ritmo de expresión de los genes reloj. En resumen, podemos decir que la alteración de la expresión de bmal1 está directamente relacionada con la gravedad de la sepsis, y la melatonina se presenta como un fármaco de elección para el cotratamiento de la sepsis no solo por sus propiedades antiiinflamatorias y antioxidantes, si no también por su capacida para regular el normal funcionamiento de los genes reloj.