Estudio evolutivo de los pacientes diagnosticados de tubulopatías primarias en la infancia

  1. Cristina Julia Blázquez Gómez
Supervised by:
  1. Fernando Santos Rodríguez Director
  2. Helena Gil Peña Director

Defence university: Universidad de Oviedo

Year of defence: 2020

Committee:
  1. Julián Rodríguez Suárez Chair
  2. Minerva Rodríguez García Secretary
  3. Elena Ramos Trujillo Committee member
  4. Flor Ángel Ordoñez Álvarez Committee member
  5. Susana Ferrando Monleón Committee member

Type: Thesis

Abstract

Antecedentes y objetivo: Las tubulopatías primarias son enfermedades raras, que se presentan habitualmente en la edad pediátrica. Los avances recientes en el diagnóstico genético y tratamiento han cambiado su historia natural. Un mayor número de pacientes se transfieren actualmente a unidades médicas de adultos. El objetivo de este estudio fue presentar el espectro clínico de una serie de pacientes con tubulopatías primarias diagnosticadas en una Unidad de Nefrología Pediátrica y ofrecer datos clínicos de seguimiento a largo plazo, así como el impacto de la enfermedad en su calidad de vida y en su desarrollo personal, social y laboral. Materiales y métodos: Estudio analítico observacional transversal en pacientes diagnosticados de tubulopatías primarias en edad pediátrica en el tiempo comprendido desde el 1 de Enero de 1988 y el 31 de Diciembre de 2018 en el área de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario Central de Asturias. Se recogieron datos demográficos, analíticos y clínicos al diagnóstico, durante la evolución y en el momento del estudio. Resultados: Un total de 53 pacientes pediátricos (27 niños y 26 niñas) procedentes de 44 familias fueron incluidos. La distribución de los pacientes fue como sigue: 19 (35,8%) síndrome de Gitelman, 8 (15,0%) acidosis tubular renal distal, 9 (17,1%) síndrome de Fanconi de los cuales 3 (5,7%) tenían cistinosis, 6 (11,3%) cistinuria y 5 (9,4%) raquitismo hipofosfatémico de los cuales 4 (7,5%) padecían raquitismo hipofosfatémico ligado al X y el resto estaba constituido por tubulopatías poco prevalentes. La edad media al diagnóstico fue de 5,1 (1,3-8,5) años. Las manifestaciones de presentación más frecuentes fueron descompensaciones metabólicas asociadas a procesos intercurrentes 21 (39,6%), talla baja 19 (35,6%), nefrocalcinosis 15 (28,3%), raquitismo y deformidades óseas 8 (15,1%). Los pacientes fueron estudiados genéticamente hallándose la causa genética subyacente en el 75,5% de la muestra. La serie fue estudiada a largo plazo durante una media de 18,9 años (6,3-24,3) desde su diagnóstico. Los hallazgos radiológicos evolutivos más relevantes fueron: nefrocalcinosis 22 (41,5%), lesiones óseas compatibles con raquitismo 1 (1,9%) y nefrolitiasis 8 (15,1%). La talla media (X±DE) al diagnóstico fue de -1,56±1,79 y en el último seguimiento de -1,13±1,55. Un 13,2% requirieron rhGH. La talla final media expresada como X±DE para los 31 pacientes adultos de toda la serie fue 166,2±10,5cm y 158,7±6,9cm y, la genética de 170,2±6,4cm y 161,5±5,3cm para varones y mujeres respectivamente. Once enfermos tuvieron descompensaciones metabólicas que requirieron hospitalización, nueve cólicos nefríticos y/o cálculos renales, seis de ocho pacientes con acidosis tubular renal distal desarrollaron sordera neurosensorial, once pacientes con enfermedades de riesgo cardiovascular y catorce con desórdenes mentales. En el último seguimiento, hasta dieciséis casos (32%) habían presentado o presentaron un FGe <90mL/min/1,73m2. Tanto las dimensiones físicas como las mentales del cuestionario de salud SF-36 mostraron resultados inferiores a la población española de referencia. Conclusiones: Las tubulopatías renales son enfermedades raras, siendo el síndrome de Gitelman el más frecuente, comparten manifestaciones clínicas y analíticas tanto iniciales como evolutivas. Es posible confirmar el defecto genético causante de la tubulopatía en la mayoría de los casos diagnosticados clínicamente. Nuestra serie enfatiza la importancia de la afectación del crecimiento en estas entidades y su grado de reversibilidad según la nefropatía primaria, así como la necesidad de utilizar rhGH en algunos casos. Tanto las complicaciones extrarrenales, descubiertas recientemente, y el desarrollo de enfermedad glomerular limitan su pronóstico a largo plazo. Por último, este estudio aporta datos sobre el impacto en la calidad de vida relacionado con la salud siendo inferior a los parámetros medios de la población general española de referencia. Background and objective: Primary tubulopathies are rare diseases that usually occur in paediatric age. Recent advances in genetic diagnosis and treatment have changed its natural history. A larger number of patients are currently being transferred to adult medical units. The objective of this study was to present the clinical spectrum of a serie of patients with primary tubulopathies diagnosed in a Paediatric Nephrology Unit and to examinate long-term follow-up clinical data as well as the impact of the disease on their quality of life and on their personal, social and work development. Materials and methods: Cross-sectional observational analytical study in patients diagnosed with primary tubulopathies in paediatric age from January 1, 1988 to December 31, 2018 in the Paediatric Nephrology area of the Central University Hospital of Asturias. Demographic, laboratory, and clinical data were collected at diagnosis, during evolution, and at the time of the study. Results: A total of 53 paediatric patients (27 boys and 26 girls) from 44 families were included. The distribution of the patients was as follows: 19 (35.8%) Gitelman syndrome, 8 (15.0%) distal renal tubular acidosis, 9 (17.1%) Fanconi syndrome of which 3 (5.7 %) had cystinosis, 6 (11.3%) cystinuria and 5 (9.4%) hypophosphatemic rickets, of which 4 (7.5%) had X-linked hypophosphatemic rickets and the rest were made up of low prevalent tubulopathies. The mean age at diagnosis was 5.1 (1.3-8.5) years. The most frequent presenting manifestations were metabolic decompensations associated with intercurrent processes 21 (39.6%), short stature 19 (35.6%), nephrocalcinosis 15 (28.3%), rickets and bone deformities 8 (15.1%). The patients were genetically studied, and the underlying genetic cause was found in 75.5% of the sample. The series was studied long-term for a mean of 18.9 years (6.3-24.3) from its diagnosis. The most relevant evolutionary radiological findings were: nephrocalcinosis 22 (41.5%), bone lesions compatible with rickets 1 (1.9%) and nephrolithiasis 8 (15.1%). The mean height (X ± SD) at diagnosis was -1.56 ± 1.79 and at the last follow-up, -1.13 ± 1.55. 13.2% required rhGH. The mean final height expressed as X ± SD for the 31 adult patients of the entire series was 166.2 ± 10.5cm and 158.7 ± 6.9cm, and the genetics of 170.2±6.4cm and 161,5±5.3cm for men and women respectively. Eleven patients had metabolic decompensations that required hospitalization, nine nephritic colic and / or kidney stones, six of eight patients with distal renal tubular acidosis developed sensorineural deafness, eleven patients with cardiovascular risk diseases, and fourteen with mental disorders. At the last follow-up, up to 16 cases (32%) had presented or presented an eGFR <90mL/min/1.73m2. Both the physical and mental dimensions of the SF-36 health questionnaire showed lower results than the Spanish reference population. Conclusions: Renal tubulopathies are rare diseases, Gitelman syndrome is the most prevalent and they share both initial and evolutionary clinical and biochemical manifestations. The genetic defect causing tubulopathy can be confirmed in most clinically diagnosed cases. Our series emphasizes the importance of growth impairment in these entities and its degree of reversibility according to primary nephropathy, as well as the need to use rhGH in some cases. Both the recently discovered extrarenal complications and the development of glomerular disease limit its long-term prognosis. Finally, this study provides data on the health-related impact on quality of life, which is lower than the mean parameters of the general Spanish reference population.