Influencia genética de las proteínas surfactantes SP-A y SP-D en la neumonía, la gripe por A (H1N1) 2009 y el asma alérgico

Resumen

La presente Tesis Doctoral plantea la hipótesis de que la variabilidad genética de las proteínas surfactantes A y D (SP-A y SP-D) pueden influir en la susceptibilidad y pronóstico de diversas enfermedades pulmonares. Esas variantes podrían utilizarse como marcadores para identificar a los subgrupos de individuos con mayor predisposición a desarrollar una de estas enfermedades o a presentar formas más graves de la enfermedad. Las proteínas SP-A y SP-D, además de ser cruciales para permitir el intercambio gaseoso alveolar, son componentes del sistema inmunitario innato e intervienen en la primera línea de defensa del pulmón y en la respuesta pro y antiinflamatoria. Los tres genes que codifican la SP-A y la SP-D se han escogido como genes candidatos para realizar tres estudios de asociación genética. Se han estudiado 15 variantes genéticas polimórficas de un sólo nucleótido (SNPs) de los genes de SP-A (SFTPA1, SFTPA2) y SP-D (SFTPD), localizados en una región del cromosoma 10q22.3, así como los haplotipos resultantes. El estudio se ha enfocado hacia tres enfermedades respiratorias de distinta etiología o mecanismo patogénico. En un primer estudio de asociación genética se incluyó a pacientes hospitalizados con diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad, en su mayoría de origen bacteriano; en el segundo estudio, se analizaron pacientes hospitalizados con diagnóstico de gripe pandémica por A (H1N1) 2009 (N=70) y, en un tercer estudio, pacientes alérgicos a los ácaros del polvo doméstico (N=753), con y sin diagnóstico de asma. Al analizar los datos se identificaron distintos SNPs asociados con los fenotipos más graves de cada una de las enfermedades estudiadas, y también ciertos haplotipos. Los resultados muestran que algunas de las variantes genéticas estudiadas de los genes SFTPA2, SFTPA1 y SFTPD influyen en la predisposición a infección respiratoria grave y al desarrollo de asma. Identificamos variantes que modifican, además, parámetros de función pulmonar e influyen en los niveles séricos de la SP-D en el suero. Los resultados de los análisis de asociación genética, reproducidos en otras poblaciones y con mayor desarrollo experimental, pueden resultar útiles en el campo de la medicina personalizada y/o en la optimización de ensayos clínicos dirigidos a terapias biológicas en enfermedad pulmonar.