Síntesis de alcaloides basados en el triptófano con estructuras de pirrolidinoindolinas dicetopiperazinas

Resumen

En el desarrollo de esta tesis se ha llevado a cabo la síntesis total de 11 alcaloides con estructuras diméricas, simétricas o asimétricas, cuyas subunidades están constituidas por un sistema tricíclico de pirrolidinoindolinas fusionadas con un anillo de dicetopiperazina, de manera estereocontrolada. La síntesis consta de 4 reacciones claves, la bromociclación de los derivados de triptófano debidamente protegidos, la dimerización de las bromopirrolidinoindolinas resultantes, el acoplamiento peptídico y la condensación del grupo amino con el éster metílico para la formación de la dicetopiperazina. A pesar de que todos los alcaloides comparten la misma ruta sintética la diversidad estructural viene dada por el aminoácido acoplado a la pirrolidinoindolina, y a la naturaleza enantiomérica de los productos de partida, que definirán la configuración de 4 de los 8 centros estereogénicos presente en este tipo de moléculas. Los cuatro restantes vienen dados por el propio mecanismo de la reacción de bromociclación en presencia de N-bromosuccinimida en medio ácido. La dimerización radicalaria de las especies bromadas se lleva a cabo mediada por el complejo de Co(I) sintetizado en el laboratorio, CoCl(PPh3)3. A lo largo de la síntesis de los alcaloides se pone en manifiesto la influencia de la configuración relativa y absoluta en la pirrolidinoindolina en la formación del anillo de dicetopiperazina, la cual puede pasar de no tener lugar, a transcurrir de forma espontánea en rendimientos cuantitativos. También es importante la selección correcta del grupo protector presente en el grupo amino que va a participar en la formación de la dicetopiperazina, pues determina el uso de condiciones de reacción suaves para evitar la formación de productos secundarios y epímeros. El empleo de herramientas de caracterización estructural nos permite la confirmación inequívoca de los alcaloides descritos por los autores a través de su síntesis.