New chemotherapeutic strategies in cancer to overcome undruggable targets

Abstract

El descubrimiento y desarrollo de nuevos candidatos a fármacos para el tratamiento de patologías oncológicas es uno de los mayores retos en los programas de descubrimiento de fármacos. La alta incidencia y mortalidad asociada al cáncer tiene un impacto socioeconómico importante, y la agresividad de determinados tipos de tumores hace necesario el hallazgo de nuevas moléculas antiproliferativas. Uno de los mayores obstáculos a superar es la imposibilidad de tartar farmacológicamente dianas moleculares con un papel crucial en el desarrollo, progresión y mantenimiento de tumores. Sin embargo, la intervención sobre otros procesos moleculares y rutas de señalización relacionadas de manera directa o indirecta con estas dianas representa un enfoque terapéutico válido. En este contexto, se propone la estrategia de descubrimiento fenotípico de fármacos (PDD) para cribar e identificar con éxito nuevas moléculas pequeñas con potencial antitumoral. De igual manera, el desarrollo de metodologías que faciliten la evaluación de diferentes procesos celulares es crucial para la caracterización de compuestos anticancerígenos. Con este objetivo en mente hemos seguido la estrategia de PDD de una manera modular y retroalimentativa para identificar candidatos a fármacos potentes y selectivos que permitan tratar tumores con dianas intratables farmacológicamente. Así, presentamos tres cabezas de serie con diferentes esqueletos químicos que afectan orgánulos, procesos y rutas claves. Esta deconvolución se ha producido siguiendo la evaluación de las modificaciones fenotípicas inducidas por los compuestos.