Aplicación de la impresión 3d en el desarrollo de nuevas formas de dosificación de uso pediátricodiseño y control

Abstract

The paediatric population faces a therapeutic gap in medicines due to their special characteristics related to the pharmacokinetic, pharmacodynamic, and dosage form of the marketed medicines. Currently, marketed medicines are available in liquid form, but these have drawbacks like potential dosing errors, low stability, and the inability to modify the release profile. 3D printing (3DP) offers a promising alternative, allowing personalisation of medicines while ensuring quality and accurate administration of low doses. It is cost-effective and allows the production of small batches with varying dosage strengths, release profiles, colours, flavours, textures, and shapes. 3DP by semi-solid extrusion (SSE) facilitates pre-clinical and clinical studies and can print at ambient temperatures, making it suitable for a diverse array of medicines. Pre-filled, disposable syringes reduce cross-contamination risk and comply with regulations, supporting SSE in the point-of-care (PoC) like pharmacies and hospital pharmacy services (HPS). Regulatory agencies like the FDA, EMA, and MHRA have begun to lay the groundwork for specific regulation, such as decentralised manufacturing at the PoC. In this new scenario, quality control of dosage forms has been widely discussed, and quality by design (QbD) and process analytical technology (PAT) on 3DP platforms are the most useful tools for ensuring pharmaceutical product quality. In the present work, orodispersible 3D-printed tablets (printlets) of hydrochlorothiazide were manufactured using SSE 3DP. Following ICH guidelines on pharmaceutical development, several critical process parameters (CPPs) and material attributes (CMAs) of the pharma-ink that significantly impacted the critical quality attributes (CQAs) of the finished product were established. The first stage of the study examined numerous process parameters, including composition, printing temperature and speed, internal nozzle diameter, building plate material, and other printing parameters that influenced the internal structure of the printlet. Through the careful selection of these parameters, printlets that satisfied the necessary CQAs and complied with the requirements outlined in the European Pharmacopoeia were successfully achieved. The second stage found that pharma-ink needs good flow properties and consistent rheological behaviour for good printability. To study these material characteristics and record pressure during the SSE 3DP process, an innovative instrumented plunger equipped with a pressure sensor was developed. The incorporation of a pressure sensor allowed for monitoring and control of output values during the printing process. It was possible to evaluate the impact of extrusion speed on the mechanical properties of pharmaceutical material extrusion 3DP formulations. The results showed a significant relationship between extrusion speed and all the variables studied. Higher printing speeds and pressures were less sensitive to air bubbles, resulting in more precise API dosages. In order to effectively incorporate pharma-inks into the PoC, the third part of the work evaluated the capacity of the pharma-inks to be stored, used consecutively, and used for the production of several dosage strengths for different patients in the same 3DP process. After studying how the storage time affected the extrudability, stability, and buildability of pharma-inks and the 3DP process, it was found that the pharma-ink cartridge could be used for up to 72 hours after storage, achieving low mass variation and the required API content. The same pharma-ink print cartridge could produce orodispersible printlets of varying dosage strengths for multiple patients simultaneously during the same printing process. In the last part, a process control tool was implemented to collect data from different PATs installed on the 3DP platform. A global control software was developed to automate the 3DP process for developing new formulations suitable for children. A Python algorithm was developed to streamline the creation of 3D shapes, automatically generating the target dose strength by selecting a pre-validated pharma-ink and following a prescription. The software enables tracking of the entire process, from design and manufacturing to printlet production, and allows recording of numerous data points from different PATs installed on the printing platform. La población pediátrica se enfrenta a un vacío terapéutico debido a sus características especiales relacionadas con la farmacocinética, la farmacodinámica y la forma farmacéutica de los medicamentos disponibles en el mercado. Actualmente, se dispone de medicamentos comercializados en formas líquidas, pero estos presentan inconvenientes tales como los posibles errores de dosificación, la baja estabilidad, y la imposibilidad de modificar el perfil de liberación. La impresión 3D (del inglés, 3DP) ofrece una alternativa prometedora, ya que permite personalizar los medicamentos al tiempo que garantiza la calidad y la administración precisa de dosis bajas. Esta tecnología es rentable, siendo posible la elaboración de lotes pequeños con distintas dosis, perfiles de liberación, colores, sabores, texturas y formas. La impresión 3D por extrusión semisólida (del inglés, SSE) facilita los estudios preclínicos y clínicos, y permite imprimir a temperatura ambiente, lo que la hace adecuada para una amplia gama de medicamentos. Las jeringas precargadas y desechables reducen el riesgo de contaminación cruzada y cumplen la normativa, favoreciendo el uso de esta tecnología en el punto de atención, como en farmacias comunitarias o en servicios de farmacia hospitalaria (SFH). Agencias reguladoras como la FDA, la EMA, y la MHRA han empezado a sentar las bases de una regulación específica para la instauración de la fabricación descentralizada en el punto de atención. En este nuevo escenario, el control de calidad de las formas farmacéuticas ha sido ampliamente debatido, y la calidad por diseño (del inglés, QbD) y la tecnología analítica de procesos (del inglés, PAT) en plataformas de impresión 3D se perfilan como las herramientas más útiles para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos. En el presente trabajo, se obtuvieron comprimidos bucodispersables de hidroclorotiazida impresos en 3D (del inglés, printlets), utilizando impresión 3D por SSE. Siguiendo las directrices de la ICH sobre desarrollo farmacéutico, se establecieron varios parámetros críticos del proceso (del inglés, CPP) y atributos críticos de material (del inglés, CMA) de la tinta farmacéutica que afectaban significativamente a los atributos críticos de calidad (del inglés, CQA) del producto acabado. En la primera fase del estudio, se examinaron numerosos parámetros del proceso, como la composición, la temperatura y la velocidad de impresión, el diámetro interno de la boquilla, el material de la superficie de impresión, y otros parámetros de impresión que influían en la estructura interna del printlet. Gracias a la cuidadosa selección de estos parámetros, se obtuvieron con éxito printlets que satisfacían los CQA necesarios y cumplían los requisitos establecidos en la Farmacopea Europea. En la segunda fase del estudio se puso de manifiesto que la tinta farmacéutica necesitaba buenas propiedades de flujo y un comportamiento reológico consistente para una buena printability. Para estudiar estas características del material y registrar la presión durante el proceso impresión 3D por SSE, se desarrolló un innovador émbolo instrumentalizado equipado con un sensor de presión. La incorporación del sensor de presión a la plataforma de impresión permitió supervisar y controlar los valores de salida durante el proceso. De este modo, fue posible evaluar el impacto de la velocidad de extrusión en las propiedades mecánicas de las formulaciones semisólidas desarrolladas. Los resultados mostraron una relación significativa entre la velocidad de extrusión y todas las variables estudiadas. Las velocidades y presiones de impresión más altas fueron menos sensibles a la presencia de aire en el interior de la jeringa, lo que dio lugar a dosificaciones de API más precisas. Con el fin de incorporar eficazmente la impresión 3D al punto de atención, en la tercera fase del estudio se evaluó la capacidad de estas para ser almacenadas, utilizadas consecutivamente, y empleadas para la producción de printlets de distintas dosis en el mismo proceso de impresión 3D. Tras estudiar cómo afectaba el tiempo de almacenamiento a la extrudability, estabilidad y capacidad de fabricación de las tintas farmacéuticas y al proceso de impresión 3D, se observó que el cartucho de tinta farmacéutica podía utilizarse hasta 72 horas después de su almacenamiento, consiguiendo una baja variación de masa, así como el contenido de API requerido. En la última fase del trabajo, se implementó una herramienta de control de procesos para recopilar datos de diferentes PAT instalados en la plataforma de impresión 3D. Para ello, se diseñó un software de control global para automatizar la impresión 3D en la elaboración de nuevas formulaciones adecuadas para niños. Se desarrolló, asimismo, un algoritmo en Python para que, a partir de una tinta farmacéutica previamente validada, automáticamente se generen las formas 3D con la dosis requerida. El software permite realizar un seguimiento de todo el proceso, desde el diseño y la fabricación hasta la producción del printlet, así como registrar numerosos datos procedentes de diferentes PAT instalados en la plataforma de impresión.