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Los diadenosina polifosfatos (ApnA) son dinucleótidos formados por dos grupos adenosina unidos por las posiciones 5¿ mediante una cadena polifosfato de n grupos (n=2-7). Los dinucleótidos Ap3A, Ap4A y Ap5A, identificados en materiales biológicos, han emergido como un grupo de moléculas señal en los escenarios extra- e intracelular. En el medio extracelular aparecen como moléculas liberadas por neuronas y plaquetas, actuando como neurotransmisores/neuromoduladores y reguladores de la presión sanguínea. Estos dinucleótidos presentan vida media más larga que la del ATP e interaccionan con receptores purinérgicos (P2X, P2Y y específicos de dinucleótidos) y las señales que derivan de su unión a receptores son reguladas por ectoenzimas con actividad hidrolítica sobre ApnA. En el escenario intracelular están implicados en procesos como la replicación del DNA, respuestas celulares a estreses metabólicos y en la toma de decisión que dirige a las células hacia proliferación, diferenciación o apoptosis. Los niveles intracelulares de estos dinucleótidos están regulados por enzimas hidrolíticos altamente específicos como Ap4Aasa y Ap3Aasa. Una diana intracelular de ApnA es la proteína supresora de tumores Fhit (fragil histidine triad) que ha resultado ser idéntico al enzima Ap3Aasa. Los enzimas implicados en la degradación de ApnA pertenecen a familias proteicas diversas: Los ectoenzimas, a la familia E-NPP (ecto-nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase), Ap4Aasa a la familia de hidrolasas Nudix (sustratos de estructura ¿nucleoside diphosphate linked to X") y Fhit-Ap3Aasa a la familia HIT (histidine triad). La investigación realizada por nuestro grupo ha cubierto los siguientes aspectos: 1) Desarrollo de metodologías cromatográficas (HPLC) para la determinación de ApnA en materiales biológicos. 2) Síntesis de sustratos artificiales fluorogénicos que faciliten la investigación de enzimas que hidrolizan ApnA. 3) Análisis de la relación entre Ap3Aasa humana y el supresor de tumores Fhit. 4) Caracterización de ectoenzimas con actividad hidrolítica sobre ApnA en células intactas, membranas plasmáticas y sinaptosomas aislados. 5) Análisis de la interacción ApnA-receptor y efectos de Ap4A sobre la liberación de neurotransmisores. 6) Análisis de las alteraciones de los enzimas que degradan ApnA en tumores humanos y células tumorales nerviosas.

Researchers

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  • Research field: Ciencias