Cilastatina protege del fracaso renal agudo inducido por gentamicina sin comprometer su eficacia bactericida

  1. Juan Carlos Jado Rodríguez
Supervised by:
  1. Alberto Tejedor Jorge Director
  2. Alberto Lázaro Director
  3. Juan José Aragón Reyes Tutor

Defence university: Universidad Autónoma de Madrid

Year of defence: 2014

Committee:
  1. Pablo Martín Vasallo Chair
  2. Alvaro Conrado Ucero Herreria Secretary
  3. Vanesa Esteban Vázquez Committee member
  4. Alberto Ortiz Arduan Committee member
  5. Ricardo José Bosch Martínez Committee member

Type: Thesis

Abstract

Gentamicina es el antibiótico aminoglucósido más utilizado en la clínica humana para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias Gram-­¿negativas. Sin embargo su principal inconveniente reside en su elevada nefrotoxicidad, limitando en ocasiones su uso clínico. Durante el desarrollo de esta tesis, hemos demostrado el efecto protector de cilastatina, un ligando inhibidor de la enzima dehidropeptidasa renal I (DHP-­¿I, localizada en el borde en cepillo de las células tubulares proximales) en la toxicidad renal inducida por gentamicina. Los estudios in vitro realizados en cultivos primarios de células tubulares han mostrado que cilastatina es capaz de protegerlos de la muerte inducida por gentamicina así como preservar su morfología y funcionalidad. La eficacia terapéutica de cilastatina ha sido posteriormente confirmada mediante la realización de un modelo in vivo de fracaso renal agudo inducido por gentamicina en ratas. Los animales que fueron tratados con gentamicina y cilastatina mostraron una mejor función renal, una disminución significativa del estrés oxidativo, de los procesos inflamatorios y de la activación de los mecanismos implicados en los procesos de muerte celular con respecto a los animales que únicamente fueron tratados con gentamicina. Asimismo, hay una menor acumulación del tóxico en el interior celular, apuntando a que cilastatina actúa como protector renal frente a la nefrotoxicidad de gentamicina por la interacción que genera con su principal transportador, megalina, en las balsas de colesterol presentes en el borde en cepillo de la membrana plasmática de las células. Por otro lado, hemos demostrado que cilastatina no ejerce ningún efecto en la función bactericida de gentamicina al estudiarse su posible interacción con sus dianas terapéuticas bacterianas. Por ello, la protección renal de cilastatina es órgano-­¿específica, lo que la convierte en una alternativa terapéutica muy prometedora para la prevención del fracaso renal agudo causada por gentamicina.