Biomarcadores de estatus de selenio en paciente crítico con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Zusammenfassung

El trabajo de investigación que constituye esta Tesis Doctoral titulada ¿BIOMARCADORES DE ESTATUS DE SELENIO EN PACIENTE CRÍTICO CON SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA. SEGUIMIENTO DURANTE 7 DÍAS DE ESTANCIA EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS¿, se engloba en el marco de los Proyectos de Investigación financiados por el Plan Propio de la Universidad de Granada y por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) del Instituto de Salud Carlos III, de referencias PI07/1228 y PI10/01993, realizados en las Unidades de Cuidados Intensivos de los Hospitales Virgen de las Nieves, San Cecilio, General de Baza y Santa Ana de Motril, de Granada, gestionado por el FIBAO, y en el Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos ¿José Mataix¿ del Centro de Investigación Biomédica y el Departamento de Fisiología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Granada, en colaboración con la Unidad de Nutrición y Dietética del Hospital Virgen de las Nieves de Granada. La salud se define desde un punto de vista fisiológico como la ausencia de infecciones o enfermedades. Según la Organización Mundial de la Salud también puede definir como el nivel de eficacia funcional o metabólica de un organismo. Se entiende la enfermedad como una entidad opuesta a la salud, cuyo efecto negativo es consecuencia de una alteración o desarmonización de un sistema a cualquier nivel. El paciente crítico es aquel paciente, que presenta una alteración en la función de uno o varios de sus órganos o sistemas, de un modo que puede comprometer su supervivencia en algún momento de su evolución, siendo la muerte es una alternativa posible. En numerosas ocasiones se requiere del denominado ¿Apoyo vital¿, que es toda técnica que aplicada al organismo puede sustituir la función fisiológica de un órgano cuando su disfunción pone en peligro la vida, como son el soporte ventilatorio, soporte hemodinámico, etc¿ La Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), es el lugar destinado al manejo de pacientes críticos, que debe contar con tecnología punta, y con la participación de un equipo multidisciplinario en el que forman parte todos especialistas (médicos, enfermeros, nutricionistas¿). El paciente critico se puede definir como: .- PORTADOR DE UN PROCESO POTENCIALMENTE REVERSIBLE QUE PONE EN PELIGRO SU VIDA .- AQUEL QUE NO PUEDE MANTENER SU HOMEOSTASIS SIN INTERVENCIÓN La respuesta a la Agresión en el paciente critico: No es estructural, ni universal ni proporcional a la agresión, jugando un papel importante las características del paciente (edad, enfermedad de base, estado nutricional, genética) y el tipo de agresión (tipo, intensidad, duración, mediadores) La respuesta a la agresión tiene efectos importantes sobre la respuesta inmunitaria. Inicialmente, se produce un aumento de mediadores inflamatorios de corta duración, seguido de una respuesta mas prolongada de inmunosupresión. Si durante la evolución surgen complicaciones infecciosas, esta respuesta puede perpetuarse y el paciente puede desarrollar Sindrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) e incluso en un Síndrome de Fracaso Multiorgánico (DMO). SRIS Se debe a la existencia de dos ó más de las siguientes alteraciones (no nombrar): -Temperatura >38º o < 36ºC - Frec.cardiaca >90 lpms - Frec.respiratoria >20 rpm o PaCO2 <32 mmHg - Rec. leucocitos >12000mm³ o < 4000mm³ o > 10% de cayados Esta reacción metabólica, de mantenerse, consume la reserva proteica orgánica determinando la disfunción de múltiples órganos que conlleva una altísima mortalidad. En la actualidad existen escalas (scores) para, prever la evolución del paciente critico durante su estancia en UCI, como SOFA, SIRS o APACHE II. El SOFA es uno de los más utilizados a la hora de evaluar la existencia de Disfunción Multiorgánica ya que evalúa la morbilidad de los pacientes de manera fácil calculando de manera individualizada el grado de disfunción en seis sistemas. El APACHE II es un sistema de valoración pronostica de mortalidad, que detecta trastornos fisiológicos agudos que atentan contra la vida del paciente mediante la determinación de alteraciones fisiológicas y de parámetros bioquímicos, puntuándose aspectos como la edad del paciente y el estado de salud previo al ingreso. CARACTERISTICAS DEL PACIENTE CRITICO Situacion Hipermetabólica: Este grado de hipermetabolismo, provoca un aumento del consumo de oxígeno, del gasto cardíaco y en la síntesis y catabolismo proteico. Además, en el paciente crítico existe una modificación en la utilización de micronutrientes, que implica su redistribución a órganos y tejidos Disminución de Enzimas Antoxidantes: Esta es una de las principales alteraciones metabólicas encontrada en la respuesta aumentada de estrés oxidativo que se da en el paciente crítico, que facilita la aparición de SIRS, SDMO , morbimortalidad. INTERVENCION NUTRICIONAL EN EL PACIENTE CRÍTICO El mantenimiento del estado nutricional es fundamental en los estados patológicos, aunque esto no siempre es fácil y requiere, como mínimo, efectuar algunos cambios respecto a la alimentación habitual. Por todo ello una valoración nutricional completa se hace imprescindible en el paciente crítico. La cual evaluara de un modo personalizado identificando tanto las causas como las consecuencias de presentar una situación de malnutrición, y analizando los enfermos con mayor posibilidad de beneficiarse del soporte nutricional. Siempre que no existan contraindicaciones específicas, es preferible utilizar el tracto digestivo (con nutrición enteral), ya que mantiene los mecanismos inmunitarios intestinales y la función absortiva de la mucosa, asegurando la integridad y eficacia de la barrera intestinal NECESIDAD DE LOS ANTIOXIDANTES En trabajos anteriores realizados por nuestro equipo, se ha demostrado que en los pacientes con SIRS existe una reducción significativa de los niveles plasmáticos de antioxidantes lípidicos y un desequilibrio redox, independiente de la gravedad del paciente. Los AOx se definen como sustancias que aun estando presentes en bajas concentraciones, pueden retrasar considerablemente o incluso impedir la oxidación de determinados sustratos, de este modo, la importancia de los antioxidantes radica en la capacidad de regulación entre la reducción y oxidación de los sistemas biológicos. En los últimos años, se hace cada vez más claro que los antioxidantes son inducidos de algún modo por el propio estrés oxidativo, existiendo una autorregulación que puede desempeñar un papel clave en la protección del organismo. EL SELENIO En 1957 se demostró que el selenio era capaz de prevenir la necrosis hepática en ratas deficientes en vitamina E, pero no fue hasta 1973 cuando se comprobó la función reductora de la SeCys presente en la GPx, La GPx está implicada en los procesos de la defensa antioxidante contra la lipoperoxidación y, por eso, su papel se solapa con el de la vitamina E, Se ha visto una relación directa en la presencia de un estado nutricional deficiente en selenio y la aparición de la enfermedad de Kashin ¿ Beck (una osteoartritis que aparece durante la adolescencia o preadolescencia) y la enfermedad de Keshan suele ocurrir en áreas de China con ingestas bajas en selenio. Gran parte del selenio presente en los tejidos animales se encuentra en dos formas, selenocisteina (SeCys) (Lockitch, 1991) y selenometionina (SeMet). FUNCIONES DEL SELENIO Estimula el sistema inmunológico Interviene en el funcionamiento de la glándula tiroides Modula la expresión de genes que codifican selenoproteinas Contribuye a la fertilidad al formar parte de la capsula espermática Otras¿ INGESTA RECOMENDADA DE SELENIO La determinación de selenio en plasma o suero, refleja el estatus de selenio a corto plazo, mientras que valores eritrocitarios muestran el estatus a largo plazo, debido a la incorporación de selenio durante la síntesis celular. Se establecen una recomendación media de 55 µg de selenio al día como cantidad adecuada ¿US Food and Nutrition Board¿ en base a la cantidad necesaria a la que se alcanza la actividad de GPx EL SELENIO EN EL PACIENTE CRÍTICO Durante los estados de hipercatabolismo, se asiste a una redistribución del Selenio entre los compartimentos extracelular e intracelular con desvío intracelular del Selenio. Ambos fenómenos y en particular el mecanismo de redistribución o traslocación intracelular explican el descenso de los niveles plasmáticos de Selenio y de la actividad GPx, características distintivas en los estados de SRIS-DOM. Estos eventos conducen a un estado de deficiencia del estado nutricional de Selenio endógeno, el que no es posible replecionar con el aporte de Selenio habitualmente utilizado en el soporte nutricional enteral o parenteral estándar, el que no supera los 50-100 ¿g/día. Los hallazgos expuestos en un estudio realizado por W Manzanares permiten afirmar que la SelPP con relación a la GPx, es un mejor indicador del estatus nutricional de Selenio, puesto que la máxima expresión de la actividad SePP requiere una dosis diaria de Selenio mayor a la necesaria para optimizar la actividad GPx. Por lo en la actualidad es posible afirmar que la SelPP es el ¿gold standard¿ para evaluar el estatus de Selenio. RECOMENDACIONES ACTUALES SOBRE SUPLEMENTACIÓN DE SELENIO DURANTE LA ENFERMEDAD CRÍTICA 1) Berger, Spertini, Shenkin y col. en el año 2001, estimaron un aporte de Selenio de 100 ¿g/día en pacientes críticos, pacientes grandes quemados debería ser superior (375 ¿g/día). 2) En el año 2003, las Guías Canadienses (Heyland, Dhaliwal, Drover y col. 2003) sobre soporte nutricional en pacientes críticos en ventilación mecánica destacaron la ausencia de evidencia suficiente para recomendar el uso intravenoso de Selenio solo o asociado a otros antioxidantes. 3) Posteriormente, en el año 2005, el mismo grupo canadiense de Dhaliwal & Heyland mantienen la misma recomendación de selenio (Heyland y Dhaliwal. 2005). 4) Berger en 2006 (Berger. 2006) repasa sus tres últimos estudios clínicos sobre suplementación con selenio, cobre y zinc vs placebo en pacientes críticos. En estos estudios, las dosis de selenio utilizadas han aumentado desde 300 a 450 µg/d en las tres etapas, incrementando los días de suplementación de 8 a 14 días. Las Guías de la ASPEN del año 2001, (Fuhrman, Winkler y Biesemeier. 2001) en pacientes quemados críticos adultos establecen que no está definido el uso de rutina de nutrientes antioxidantes, aunque para el caso de los pacientes críticos, estos requerimientos en micronutrientes antioxidantes suelen estar aumentados, especialmente en el caso de minerales como el selenio Varios ensayos aleatorios han puesto a prueba la suplementación de selenio en base a la hipótesis de que la sepsis puede ser modulada por dosis de selenio entre de 350 y 4000 µg/día (Berger y Shenkin. 2007; Berger y Chioléro. 2007). Sin embargo, los beneficios fueron evidentes en ensayos clínicos realizados mediante administración de dosis entre 350 - 1000 µg/día mediante bolo al inicio seguido por una infusión continuada. Aunque sin superar dosis entre 750 - 1000 µg/día durante periodos de tiempo superiores a dos semanas (Berger y Shenkin. 2007). REGULACION DE LA EXPRESION DE SELENOPROTEINAS El selenio es un oligoelemento esencial que se incorpora a las proteínas como selenocisteína (Secys), siendo el aminoácido 21. Su inserción está codificada por un codón UGA en el ARNm de la selenoproteina. La decodificación de la UGA como Secis requiere la reprogramación de la traducción, ya que normalmente se lee el codón UGA como un codón de parada. La traducción del ARNm de la selenoproteina requiere secuencias cis en el ARNm y factores trans dedicados a la incorporación de la Secis. La síntesis de las selenoproteínas es selenio-dependiente, habiendo una jerarquía en su expresión en los mamíferos cuando el selenio es limitante (Driscoll y Copeland. 2003). La inserción de Secis requiere una estructura del ARNm de la selenoproteína de tallo-bucle, así como un Secis - factor especifico de alargamiento. (Driscoll y Copeland. 2003) El elemento SECIS en eucariotas se encuentra en la región 3¿ UTR sin traducir del ARNm. El núcleo Secis se encuentra en el cruce de la hélice 2 y el circuito interno, donde aparece un cuarteto de pares de bases ¿no Watson-Crick¿. Siendo el elemento SECIS probablemente una estructura que constituye la plataforma para los factores necesarios en la incorporación de Secis. La SBP2 es una proteína que contiene un motivo de unión al ARN. El punto de unión de la SBP2 se encuentra centrado en ambos lados del núcleo Secis, con una protección adicional a lo largo del extremo 5¿ en la parte inferior de la hélice OBJETIVOS DEL ESTUDIO Valorar el estado nutricional general y de selenio en los pacientes críticos ingresados en la UCI, comparando con un grupo de personas sanas. Estudiar la evolución del estado nutricional en selenio durante su estancia de 7 días en UCI. Evaluar la implicación de otros minerales y de factores inflamatorios, inmunológicos, de riesgo cardiovascular y antioxidantes asociados, con el metabolismo de selenio, Determinar los niveles de proteínas selenodependientes Glutation Peroxidasa y Selenoproteína P y estudiar el estado y evolución de las mismas durante la estancia en UCI, así como su asociación con los niveles de selenio y otros parámetros. Definir el perfil de expresión de los genes que determinan las proteínas selenodependientes Glutation Peroxidasa y Selenoproteína P en un subgrupo de pacientes críticos, estudiando su posible eficacia como biomarcador del estatus de selenio. SUJETOS Y METODOLOGÍA Los pacientes pertenecían a las Unidades de Cuidados Intensivos de los Hospitales del área de Granada: De Granada Capital con la Participacion del Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Hospital Universitario San Cecilio y Hospital Traumatologico. Hospital General de Baza y Hospital Santa Ana de Motril. Para la recogida de muestras de los pacientes ingresados en el Hospital en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) los pacientes debían cumplir los siguientes criterios mínimos de inclusión:¿ Únicamente se incluyeron en el estudio aquellos pacientes de los que se obtuvo el consentimiento informado para la ¿Evaluación del estado nutricional y Estrés oxidativo¿ por parte del paciente o del familiar, teniendo en cuenta que este estudio posee aprobación del Comité Ético y del Comité de Investigación del Centro de ejecución del mismo DISEÑO DEL ESTUDIO: A todos los pacientes incluidos en el estudio, tanto en el momento de inclusión en el estudio (previo a la intervención nutricional) como al séptimo día de seguimiento, se les recogió toda la información correspondiente a: 1)Momento de inclusión en el estudio se realizaron 2 medidas puntuales a.Se realizó extracción de sangre para la determinación de los parámetros bioquímicos b.Medidas antropométricas 2)A los siete días de estancia en UCI, se volvieron a realizar: a.extracción de sangre para la determinación de los parámetros bioquímicos b.Medidas antropométricas 3)La evaluación de ingesta de nutrientes se realizó de manera continuada a lo largo de la estancia en UCI, durante el tiempo que el paciente se encontraba dentro del periodo de estudio (7 días). VALORACION DEL APORTE DE NUTRIENTES Uno de los requisitos fundamentales para la inclusión en el estudio de los pacientes, fue el de ser alimentados mediante un soporte de nutrición artificial. Desde el momento de la inclusión de los pacientes en el estudio y durante un periodo de tiempo de 7 días, realizaremos un seguimiento y registro diario de la cantidad y tipo de soporte nutricional administrado al paciente. La elección del soporte nutricional en los pacientes ingresados se realizo siguiendo el protocolo utilizado en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Diseñado por la Unidad de Nutrición del mismo. Realizando la elección de tipo de nutrición (enteral, parenteral o mixta), en función de variables: 1)Los requerimientos energéticos 2)El grado de hipermetabolismo (nivel de estrés) 3)Estado nutricional previo ANALISIS BIOQUIMICO En cuanto al análisis bioquímico de los pacientes críticos, no solo se determinaron los parámetros relacionados con el estado nutricional, sino que además se determinaron numerosas variables asociadas tanto a la situación antioxidante de los pacientes, así como al estado inflamatorio y cardiovascular de los mismos. PARÁMETROS CLÍNICO- NUTRICIONALES Albúmina: Es el parámetro bioquímico más frecuentemente utilizado en la práctica clínica como mercador de desnutrición crónica (VIDA 20 días). Una reducción significativa de los valores de albúmina se asocia con un incremento en la aparición de complicaciones y en la mortalidad. Los valores de albúmina al ingreso de los pacientes críticos tienen valor pronóstico aunque son poco sensibles ante cambios agudos Prealbúmina: Su vida media corta de 2 días, la convierte en un parámetro de evolución y seguimiento en el paciente crítico, siendo el parámetro más sensible ante los cambios en el estado nutricional. No obstante, sus valores están interferidos por factores no relacionados con el estado nutricional, infección, insuficiencia hepática, fracaso renal. Transferrina: Presenta una baja sensibilidad y especificidad cuando se analiza de forma individual. Sus niveles plasmáticos están aumentados en la anemia ferropénica y disminuidos en la enfermedad hepática, sepsis, síndrome de malabsorción y alteraciones inespecíficas inflamatorias. Su vida media es de (8-10 días). ANALISIS ESTADISTICO DE LOS DATOS El análisis estadístico se ha realizado a partir del software spss, realizándose inicialmente un estudio de distribución normal, y de comparación de medias, así como un análisis de correlacion bivariante y multivariante, mediante regresión lineal y logística. RESULTADOS DEL ESTUDIO EN CUANTO A LAS CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA El estudio se realizó a partir de un grupo control formado por 101 individuos sanos, con una edad media de 54 ± 14, de los cuales el 43 % fueron hombres y el 57 % mujeres. Los pacientes críticos constituyeron una muestra final de 65 pacientes, con una edad media de 59 ± 11 años, de los cuales el 58 % de los pacientes fueron hombres y el 41 % mujeres. De estos 65 pacientes, por diversas causas, solo consiguieron realizar la estancia de 7 días 38 pacientes Las enfermedades causa de ingreso en la UCI de los pacientes incluidos en el estudio fueron principalmente de origen abdominal, cardiovascular y respiratorio. RESPECTO AL IMC El IMC no aparece correlacionado de manera significativa con los valores de selenio. El paciente en situación crítica retiene agua y se hincha, enmascarando la posible desnutrición al sustituirse la masa muscular por líquido extra e intracelular, por lo que las medidas antropométricas no son muy fiables RESPECTO A LA INGESTA O APORTE DE ENERGÍA Y MACRONUTRIENTES El reparto de macronutrientes para los sujetos pertenecientes al grupo control se realiza siguiendo las recomendaciones oficiales para población española. Para los pacientes críticos, la estimación de la ingesta energética se realiza en base a las recomendaciones referidas por la OMS, observándose variaciones respecto a la población sana. Nuestros resultados en los pacientes criticos muestran un aporte lipídico y proteico adecuado, aunque los carbohidratos cubren solo el 67 % de las CDR, Critical Care, 2006; e-Journal Clin Nutr., 2008 Estos resultados de ingesta de macronutrientes en población crítica concuerdan con los obtenidos en otros estudios previos de nuestro equipo. RESPECTO A LA INGESTA O APORTE DE SELENIO POBLACIÓN CRÍTICA Como se observa en la gráfica, el aporte de selenio en los pacientes críticos estudiados a lo largo de 7 días de estancia en UCI presentan niveles significativamente menores que los controles. Estableciendo distintos rangos de riesgo de aporte insuficiente, se observó que el 31 % de los pacientes, presenta un riesgo muy alto riesgo de sufrir deficiencia en selenio, siendo una diferencia muy significativa con respecto al riesgo de deficiencia en el grupo control Estos resultados de ingesta concuerdan con los obtenidos en otros estudios previos de nuestro equipo. Para la realización de una evaluación completa del estado nutricional en poblaciones, es preciso el análisis de parámetros bioquímicos que aporten datos del estatus del individuo RESPECTO A LOS VALORES DE SELENIO EN SANGRE En comparación con individuos sanos, los resultados bioquímicos obtenidos a partir de nuestro estudio muestran diferencias significativamente menores en los niveles de selenio plasmático y eritrocitario del paciente crítico que en los individuos sanos. Encontrando en todo momento los niveñes de selenio tanto en plasma como en eritrocito, por debajo de lso valores de referencia Se observan niveles de selenio deficientes en el momento de ingreso en UCI, incrementándose a lo largo de la estancia en UCI hasta el 79,3% en el caso del selenio plasmático, pero disminuyendo en un 5% los deficientes a nivel eritrocitario. En nuestros resultados hemos apreciado una correlación positiva entre los niveles de selenio plasmáticos y eritrocitarios (p = 0.009; r = 0.292) en población control. Nuestros resultados muestran una correlación significativa (p = 0.009, r = 0.292) entre los valores de selenio en plasma y los niveles de selenio en eritrocito en la población crítica, tanto al inicio como al final de la estancia en la unidad de cuidados intensivos. Al observar los resultados de correlación en los individuos controles, también encontramos asociación significativa entre los valores de selenio en eritrocito y plasma (p = 0,018, r =0,562). Todo ello nos demuestra la importancia de conocer exactamente la distribución y localización compartimental del selenio en el organismo, y su papel como antioxidante, antinflamatorio e inmunológico, entre otros, en las diferentes situaciones fisiológicas y fisiopatológicas. CON RESPECTO A LOS RESULTADOS DE SELENOPROTEÍINA P DE NUESTRO ESTUDIO, Teniendo en cuenta el trabajo de Combs, y col, se establecieron los valores de referencia para población sana en 3,43 µg/L. Nuestros resultados muestran que en el momento de ingreso en UCI el 77,3 % de los pacientes presento deficiencia en esta proteína, aumentando hasta el 100 % de los individuos tras 7 dias de estancia, ¿ Grafica aunque con disminución de los pacientes con riesgo alto de deficiencia. Por otro lado, nuestros resultados ponen de manifiesto correlaciones altamente significativas entre los valores de SEPP1 plasmática obtenidos al inicio de la estancia en UCI del paciente crítico respecto al selenio plasmático en este periodo (p = 0,000; r=0,961). Igualmente, estos niveles están muy asociados con la concentración de selenio intracelular inicial (p = 0,000; r = 0,695). En general los valores de SEPP1 obtenidos al inicio y final de la estancia estudiada, muestran una alta correlación con tendencia hacia la disminución de su concentración plasmática (p = 0,000; r = 0,806). En cuanto a los niveles plasmáticos de SEPP1 encontrados al séptimo día de estancia en UCI, los pacientes estudiados muestran niveles altamente asociados con la concentración de selenio en plasma (p = 0,000; r = 0,716), y en eritrocito (p = 0, 013; r = 0, 519) al inicio del estudio y con los niveles de selenio al séptimo día de estancia, tanto en plasma (p = 0,000; r = 0,829) como en eritrocito (p = 0,046; r = 0,440). En cuanto a los biomarcadores de estrés oxidatívo, se han observado correlaciones significativas positivas de la SEPP1 con el poder antioxidante total al inicio del estudio (p = 0,031; r = 0,473). Por otro lado, se observa correlación entre los niveles plasmáticos de SEPP1 con los niveles de PAO, que, al igual que ocurría al inicio del estudio, continúan al final del mismo (p = 0,470; r = 0,320). Igualmente, existen también correlaciones positivas entre la IL2 plasmática, como biomarcador de inflamación y la SEEP1 al inicio y a los 7 días de estancia en UCI del paciente crítico. Al realizar el análisis estadístico mediante tablas de contingencia, observamos que el 69,2 % de los pacientes que reciben una nutrición insuficiente en selenio al inicio, y el 100 % de los pacientes que reciben un aporte inadecuado del mineral al final de la estancia en UCI, presenta unos valores de selenoproteína P deficientes. El 100 % de los pacientes críticos deficientes en selenio en plasma, presentan valores deficientes en selenoproteína al inicio de la estancia en UCI. Estos resultados nos sugieren la alta asociación entre los niveles de selenio sanguíneos en paciente crítico con los de SEPP. Hurst, Armah, Dainty y colaboradores (2010) ¿ Coinciden con nuestros resultados, destacando la sensibilidad del cambio en los niveles de selenoproteína como biomarcador del estatus de selenio, aunque el estudio se realizó en población sana Para confirmar éstos resultados, realizamos un análisis de regresión logística en nuestra muestra de paciente crítico al final del estudio, demostrando que la selenoproteína P es el biomarcador predictor más patente de la situación de deficiencia de selenio. Ya que según los resultados obtenidos, por cada unidad de SEEP1 que disminuye durante la estancia, aumenta 16 veces el riesgo de padecer deficiencia de selenio. RESPECTO A LOS RESULTADOS DEL ESTATUS ANTIOXIDANTE Se observan diferencias significativas inferiores (p < 0,05) en los valores de actividad GPx en eritrocito, así como en los niveles plasmáticos de PAO en los enfermos críticos durante el tiempo de estancia en la UCI, en comparación a los controles (p < 0,05) Al observar la evolución durante la estancia en UCI, Como se observa en el diagrama de puntos siguiente, existe una asociación positiva entre la concentración de selenio en eritrocito y los valores de actividad de GPx Igualmente, existe una alta correlación entre los valores de Se plasmáticos al los valores de PAO RESPECTO AL ESTUDIO DEL SELENIO Y EXPRESIÓN GÉNICA EN LA SUBMUESTRA DE PACIENTE CRÍTICO Observamos, al realizar el análisis bivariante, que al igual que sucedió en la muestra de individuos críticos general, existe una correlación significativa positiva entre los niveles de selenio plasmático y eritrocitario al inicio y al final de la estancia en UCI ( r = 0,852; p = 0,001). Igualmente observamos correlaciones significativas positivas entre los niveles de actividad de la GPx eritrocitaria durante la estancia en UCI (r = 0,703; p = 0,016). Por otro lado, se observa una asociación significativa positiva entre los niveles de selenoproteina P y los de selenio plasmático al final del periodo de estudio (r = 0,605; p = 0,049). Podemos destacar la existencia de una correlación significativa entre los niveles de selenoproteina P al inicio y al final de la estancia (r = 0,848; p = 0,001) No hay diferencias significativas entre la expresión de ninguna de las selenoproteínas al inicio (día 0), frente a la expresión de ambas al final del estudio (7 días), Es de destacar que hay correlación aunque, positiva aunque no significativa, de la actividad de la GPX con la expresión de la selenoenzima plasmática GPx3, y negativa de los niveles plasmáticos de Selenoproteina P con sus niveles de expresión. En general, en caso de los pacientes críticos, los resultados muestran una variación en la expresión de las selenoproteinas glutatión peroxidasa y selenoproteína P, a lo largo de la estancia en UCI, estando correlacionada la expresión de la Selenoproteina P con los niveles plasmáticos de selenio (r = - 0,716; p = 0,013) Es de mencionar que los resultados obtenidos referentes a la expresión de las selenoproteínas, se ha realizado a partir de una muestra reducida de pacientes. Éste estudio forma parte de un proyecto abierto en el que se incluyen de manera continuada nuevos individuos, por lo que podemos asegurar que en el futuro próximo podremos obtener datos concluyentes de mayor potencia estadística. Finalmente, según nuestros resultados de mejora en las escalas de APACHE y SOFA durante la estancia en UCI, debemos destacar que sin embargo, se han encontrado datos de empeoramiento en el estado nutricional de selenio y de la situacion antioxidante. Por tanto seria necesario una valoracion inicial de las escalas de gravedad incluyendo un item que refiera el estado nutricional del paciente. Todo ello obliga a la incorporacion en los protocolos de intervencion hospitalarios de estudios de valoración del estado nutricional completos que permitan cubrir los requerimientos especificos del paciente, permitiendo paliar los efectos adversos, y mejoren la evolución durante su estancia. CONCLUSIONES DE LA TESIS Respecto a las Características de la muestra 1. Los resultados de nuestro estudio muestran que durante la estancia del paciente crítico en la UCI, existe un empeoramiento significativo de los enfermos, demostrado por el incremento en escalas específicas de gravedad como el APACHE y el SOFA para el 35% de la población crítica. 2.El 68,3 % de los pacientes críticos estudiados muestran desnutrición a partir de los niveles de transferrina y el 87,5 % a partir de datos de prealbúmina, mejorando al 80 % y 64 %, respectivamente, al final de la estancia. Respecto a la ingesta 3.El aporte de energía y macronutrientes en la población crítica es significativamente menor que en el grupo control y en ningún caso alcanza los 2/3 de las recomendaciones para estas situaciones extremas. 4.Nuestros resultados muestran aporte de selenio insuficiente en el 72,4 % de los pacientes críticos durante los 7 días de estancia en UCI valorados, siendo en el 73,3 % de las mujeres y en el 71,4 % de los hombres. Respecto a los valores bioquímicos 5.Tal y como refiere la bibliografía, en nuestros resultados hemos encontrado que los valores plasmáticos medios de selenio para los pacientes son inferiores a los del grupo control, produciéndose una disminución significativa de los mismos a lo largo de la estancia del enfermo. 6.En cuanto al contenido de selenio en eritrocito, nuestros resultados muestran valores estadísticamente inferiores en la población crítica respecto a la población control. 7.Es de destacar que nuestros resultados muestran valores significativos negativos al realizar el análisis bivariante, entre el APACHE y los valores plasmáticos de selenio en el paciente crítico al inicio de la estancia en UCI 8.Se observa una asociación significativa entre los niveles eritrocitarios de selenio y los de magnesio y cinc, al final del periodo de estancia estudiado del paciente crítico. 9.El estudio de regresión logística muestra que los niveles de prealbúmina y, fundamentalmente la selenoproteína P, son potentes biomarcadores de estado de deficiencia eritrocitaria de selenio en el paciente crítico al final de la estancia en la UCI. 10.Según nuestros resultados, existen una correlación significativa entre los niveles de Interleukina-2 y de SEEP1 al inicio y a los 7 días de estancia en UCI, lo que demuestra la participación directa del selenio en los procesos inflamatorios presentes en el paciente crítico. Respecto a la expresión génica 10.- Los resultados muestran una variación en la expresión de las selenoproteinas glutatión peroxidasa y selenoproteína P, a lo largo de la estancia en UCI, observándose una correlación en la expresión de estas proteínas con los niveles plasmáticos de selenio. Conclusión final Nuestros resultados parecen indicar que el paciente crítico con Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica presenta un riesgo de deficiencia en selenio, desde el inicio de su estancia en UCI. Esta situación es susceptible de empeorar si no se corrige, pudiendo alterar diferentes sistemas clave como el inflamatorio, el antioxidante y el inmunológico. Se hace necesario un ajuste de las recomendaciones existentes para el enfermo crítico, estableciendo las cantidades precisas de minerales y especialmente de selenio, dada su implicación en mecanismos básicos en el equilibrio orgánico, aproximando dichos niveles a los requerimientos reales para la situación tan especial que representa el paciente crítico y monitorizar los niveles plasmáticos de minerales, especialmente el selenio, como posibles variables predictoras de alteraciones causadas por una deficiencia subclínica de las mismas. Por otro lado, nuestros resultados muestran, por los cambios de expresión y la alta dependencia en las proteínas selenio-dependientes estudiadas, que posiblemente puedan ser utilizadas como biomarcadores clave del estatus de selenio en la enfermedad crítica, siendo la selenoproteína P un marcador de cambio en la enfermedad crítica. Estos hechos nos han servido de punto de partida para la puesta en marcha, dentro de ésta línea de investigación, la intervención con una suplementación específica que servirá para confirmar la utilidad práctica de éstos biomarcadores en el ámbito clínico-nutricional hospitalario con el fin de mejorar el estado nutricional, la calidad de vida y, en definitiva, la evolución del enfermo crítico durante su permanencia en la Unidad de Cuidados Intensivos.