Liposomas y polímeros bioadhesivos para el tratamiento de la enfermedad de ojo seco

Abstract

La enfermedad de ojo seco, EOS, se considera una patología multifactorial con una prevalencia entre el 5 y el 50 por ciento de la población mundial. La hiperosmolaridad y la inestabilidad de la película lagrimal constituyen los mecanismos principales de la fisiopatología del EOS. Recientemente se ha postulado que las trampas extracelulares de neutrófilos, NET, están involucrados en la patogénesis del EOS. Las lágrimas artificiales, LAs, se utilizan con frecuencia como primera línea de tratamiento. Dentro de los inconvenientes de estas formulaciones se encuentran la falta de aporte de lípidos y el corto tiempo de residencia en la superficie ocular. Los objetivos desarrollados en esta tesis doctoral han sido los siguientes. O.1. Desarrollo de formulaciones de LAs con componentes lipídicos y acuosos. Así, se han formulado liposomas compuestos por fosfatidilcolina y colesterol con el objeto de reponer los lípidos de la película lacrimal. Se han empleado además polímeros bioadhesivos y,o gelificantes in situ como la hidroxipropilmetilcelulosa y la goma gelano para aumentar el tiempo de residencia ocular. Además, se han incluido antioxidantes como las vitaminas A, C y E, osmoprotectores como la levocarnitina y la trehalosa o protectores frente a la desecación como la trehalosa por sus beneficios potenciales en el tratamiento del EOS. O.2. Desarrollo de nuevas herramientas para evaluar la eficacia de las formulaciones de LAs. Se han desarrollado dos modelos de EOS, in vivo y ex vivo, mediante la instilación de cloruro de benzalconio o el ajuste de la frecuencia de irrigación de los ojos con una LA. O.3. Evaluación de la eficacia de las nuevas formulaciones de LAs. Estudios preliminares. En el modelo in vivo, el tratamiento con la LA conteniendo el polímero goma gelano, hidroxipropilmetilcelulosa, levocarnitina, trehalosa, vitamina C, cloruro sódico, cloruro potásico y boratos generó una mejora significativa en la córnea y la conjuntiva después de 7 días de tratamiento. En el modelo ex vivo, el tratamiento mejoró la superficie ocular después de 18 horas, aunque el tamaño reducido de la muestra no permitió el análisis estadístico. O.4. Evaluación de los efectos de las nuevas formulaciones de LAs en la formación de NET como prueba de concepto. Las LAs ensayadas no aumentaron la formación de NET en neutrófilos no estimulados, demostrando así una tolerancia óptima de los preparados. Además, en neutrófilos estimulados con un agente inductor de NETosis, todas las formulaciones redujeron, de forma significativa, la formación de NET en comparación con los neutrófilos estimulados que no recibieron ningún tratamiento. Conclusiones. 1. Las formulaciones de LAs conteniendo liposomas, hidroxipropilmetilcelulosa, goma gelano, levocarnitina, trehalosa, agentes antioxidantes como las vitaminas A, C y E y otros excipientes como fructosa, electrolitos y boratos presentaron unas propiedades fisicoquímicas y una tolerancia óptima in vivo, en conejos, que resultan adecuadas para la administración tópica oftálmica. 2. La incorporación de goma gelano generó la formación de LAs con propiedades gelificantes in situ. 3. La administración de cloruro de benzalconio, dos veces al día, durante 15 días produjo alteraciones en la superficie ocular de conejos que son indicativas de EOS. El modelo experimental de EOS desarrollado puede ser empleado como plataforma para evaluar la eficacia de LAs. 4. De acuerdo con los estudios preliminares de eficacia en el modelo animal de EOS, la nueva lágrima artificial conteniendo goma gelano, hidroxipropilmetilcelulosa, osmoprotectores como la levocarnitina y la trehalosa, vitamina C, boratos y electrolitos como cloruro sódico y cloruro potásico podría resultar beneficiosa en el tratamiento de EOS.