Estudio del mecanismo de acción de dimetilfumarato y teriflunomida en la esclerosis múltiplebúsqueda de biomarcadores predictivos de respuesta

Resumen

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central que induce desmielinización, inflamación y daño axonal. Aunque no existe una cura para la enfermedad, se dispone de más de una decena de fármacos modificadores del curso de la enfermedad. Esta gran variedad de fármacos hace necesaria la búsqueda de biomarcadores capaces de predecir la respuesta al tratamiento, que contribuyan a establecer una terapia personalizada en la esclerosis múltiple. Se han descrito diversos biomarcadores útiles en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad, sin embargo, aún se necesita profundizar en la investigación de nuevos biomarcadores de respuesta a las distintas terapias. Entre los últimos fármacos de administración oral aprobados para el tratamiento de la forma remitente recurrente (la forma más frecuente de la enfermedad) se encuentran dimetilfumarato y teriflunomida. Ambos han demostrado su eficacia en diversos ensayos clínicos, aunque su efecto sobre el sistema inmunitario todavía no está claro y son necesarios más estudios que pongan de manifiesto su impacto sobre las diferentes poblaciones leucocitarias y la utilidad de las mismas como biomarcadores de respuesta al tratamiento. Los objetivos de esta tesis fueron la identificación de cambios en subpoblaciones leucocitarias circulantes después de 6 meses de tratamiento con ambos fármacos en pacientes con esclerosis múltiple, así como la búsqueda de biomarcadores que identificasen de forma precoz a los respondedores óptimos a cada tratamiento. Para ello estudiamos una amplia variedad de poblaciones leucocitarias circulantes antes de iniciar el tratamiento y después de 6 meses del inicio del mismo en 64 pacientes tratados con dimetilfumarato y 55 tratados con teriflunomida. Además, se monitorizó la respuesta clínica y radiológica en ambos grupos de pacientes con un seguimiento de un año. Observamos que el tratamiento con dimetilfumarato induce una reprogramación del sistema inmunitario con un aumento de poblaciones reguladoras y una disminución de poblaciones efectoras (linfocitos T CD4+ y CD8+ de memoria efectora y CD8+ terminalmente diferenciados). Además, el grupo de los respondedores óptimos a dimetilfumarato se puede identificar a los seis meses de tratamiento por una disminución de la población de los linfocitos T CD4+ y CD8+ de memoria central, de linfocitos B de memoria y por una disminución de la producción de citocinas proinflamatorias por parte de los linfocitos T y B, así como por un aumento de las células NK CD56 bright. Por otro lado, el tratamiento con teriflunomida induce una disminución de linfocitos T CD4+ terminalmente diferenciados y de plasmablastos, y un aumento de linfocitos T CD8+ y monocitos productores de IL-10, así como de monocitos que expresan PD-L1. Además, los respondedores óptimos mostraron una disminución de células T CD8+ terminalmente diferenciadas y un aumento de las células NK CD56 bright. Esta última subpoblación podría ser un buen candidato para detectar tras seis meses de tratamiento a los respondedores óptimos a teriflunomida. Por tanto, ambos tratamientos producen un cambio en el perfil inmunológico alterado de los pacientes, con una disminución específica para cada tratamiento de ciertas poblaciones efectoras, así como una inducción de ciertas poblaciones inmunorreguladoras, con la consecuente inhibición de la respuesta inflamatoria, responsable de la mejoría asociada al tratamiento. Además, se proponen varios marcadores predictores de respuesta a los seis meses para cada tratamiento como son la disminución de la población de los linfocitos T CD4+ y CD8+ de memoria central, de linfocitos B de memoria y linfocitos T y B productores de citocinas proinflamatorias para dimetilfumarato y un aumento de células NK CD56 bright para ambos tratamientos.