Implicación de los linfocitos B en la patogenia de la artritis crónica

  1. A.M. Armas
Supervised by:
  1. José Federico Díaz González Director

Defence university: Universidad de La Laguna

Year of defence: 2017

Committee:
  1. Enrique Quintero Carrión Chair
  2. Víctor Manuel Martínez Taboada Secretary
  3. Mª. J. Cuadrado Lozano Committee member

Type: Thesis

Abstract

La depleción de células B que produce el rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha mostrado una respuesta clínica positiva e inesperada en pacientes con artritis reumatoide (AR). Este hallazgo, junto con las propiedades artritogénicas que han mostrado anticuerpos contra la glucosa-6-fosfato isomerasa en un modelo animal de artritis, ha reavivado el interés por el estudio sobre la contribución de las células B en la patogénesis de las artritis inflamatorias crónicas. Sin embargo, el RTX ha logrado sólo mejoras leves en los síntomas articulares en los pacientes con artritis psoriásica (APs). Esto, junto con otras evidencias, como la falta de autoanticuerpos detectables o la presencia inusual de agregados foliculares en la APs, sugiere que las células B no juegan el mismo papel en la patogénesis de la AR y la APs. Actualmente se le atribuye a la célula B un papel relevante en la patogénesis de la artritis. Tres posibles mecanismos de acción artritogénica han sido propuestos para las células B: 1) la producción de autoanticuerpos y formación de complejos inmunes; 2) la producción local de factores solubles proinflamatorios, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF) -α o la interleucina (IL) -6, y de metaloproteasas (MMPs), importantes como efectores finales de la destrucción articular; y 3) la regulación de las funciones de las células T localmente en la sinovial para actuar de este modo como células presentadoras de antígeno (APCs). Aunque se desconoce el papel real y el orden de relevancia de estos potenciales mecanismos patogénicos, los datos experimentales sugieren que las células B deben migrar y acumularse en el microambiente sinovial para ejercer su acción en la inflamación articular. Los objetivos fundamentales de este proyecto son estudiar los mecanismos implicados en el proceso de transmigración y acumulación de los linfocitos B en los focos de inflamación, desde las moléculas implicadas en la interacción dinámica linfocito B-endotelio a los factores solubles como las quimioquinas que, presentes en la sinovial inflamada, son responsables del reclutamiento de células B en el tejido sinovial. En este trabajo también se estudiará la implicación de las células B en la presentación de antígeno y en los mecanismos de destrucción articular (producción de metaloproteasas). En resumen, los principales hallazgos de este trabajo se pueden resumir en: 1) las moléculas de adhesión VLA-4/VCAM-1 son las principales responsables de la interacción dinámica entre las células B y las células endoteliales durante la primera fase de la cascada de adhesión; 2) el BCA-1/CXCL3 y el MIP-3α/CCL20 parecen ser las quimioquinas responsables de la migración y acumulación de las células B en la sinovial inflamada de pacientes con artritis; 3) las células B del infiltrado sinovial de pacientes con AR sufren cambios en las moléculas implicadas en la presentación de antígeno y coestimulación (HLA-DR, CD40, CD86, IFIT-4) lo que indica que podrían estar actuando como APCs en el foco inflamatorio, y 4) las células B presentes en el microambiente sinovial de pacientes con artritis muestran un incremento en el contenido de MMP-1 y MMP-9 respecto de las de sangre periférica. Esperamos que este estudio permita profundizar en el conocimiento del papel que juegan las células B en la patogenia de la artritis y de esta forma contribuir al desarrollo de estrategias anti-células B que puedan ser utilizadas en el manejo de esta y otras enfermedades inflamatorias crónicas de base autoinmune.