Vitamina d, inflamación y sistema fgf23/klothoimplicaciones en el daño vascular

Résumé

La enfermedad renal crónica (ERC) es reconocida actualmente como un problema de salud pública. Los estudios relizados en población americana muestran que la prevalencia global se sitúa en torno al 12%, mientras que en nuestro país, el estudio EPIRCE (Estudio de Prevalencia de la Insuficiencia Renal Crónica en España) demostró que dicha prevalencia era superior al 9% lo que representa, en términos absolutos, que más de 4 millones de personas presentan ERC en España. La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa más común de muerte en los pacientes con ERC, siendo entre 20 y 30 veces mayor que en la población general. Este exceso de riesgo cardiovascular (CV) es explicado por la elevada prevalencia de factores de riesgo CV tradicionales, así como por la presencia de factores de riesgo específicos relacionados con la ERC. Entre estos últimos destacan las alteraciones del metabolismo mineral y la inflamación. Los trabajos que conforman la presente Tesis pretenden profundizar en el conocimiento de las interrelaciones entre el metabolismo mineral, la inflamación y la ECV en el contexto de la ERC. Algunos de los avances más relevantes en este campo derivan del descubrimiento de nuevas relaciones entre la terapia con análogos de la vitamina D y la inflamación, del estudio del eje constituido por el factor de crecimiento fibroblástico 23 (fibroblast growth factor, FGF-23) y la proteína Klotho, recientemente identificado como el regulador principal de la homeostasis del fósforo, y de la relación de esta última con el mantenimiento de la salud CV. Dentro de las alteraciones del metabolismo mineral, uno de los trastornos más frecuentes que presentan los pacientes con ERC es el hiperparatiroidismo secundario (HPTS), para cuyo tratamiento se han usado ampliamente análogos de la vitamina D. Desde hace pocos años se cuenta con una nueva molécula, el 19-nor-1-25-dihidroxi-vitamina D2 (paricalcitol), un activador selectivo del receptor de la vitamina D (RVD) que, más allá de su efectividad como terapia frente al HPTS, se ha relacionado con una mejoría de la supervivencia. Estudios experimentales han mostrado que el paricalcitol presenta propiedades anti-inflamatorias, lo cual podría contribuir a los beneficios referidos para esta molécula, aunque esta posibilidad no ha sido analizada en estudios clínicos. Para evaluar si la administración de paricalcitol se asocia a efectos moduladores del fenómeno inflamatorio a nivel clínico, desarrollamos un estudio en pacientes en hemodiálisis cuyos resultados se han publicado en la revista Journal of Clinical Pharmacology (revista oficial de la Asociación Americana de Farmacología Clínica). Este trabajo se presenta en esta memoria como el Capítulo 1: Anti-inflammatory profile of paricalcitol in hemodialysis patients: a prospective, open-label, pilot study. Navarro-González JF, Donate-Correa J, Méndez ML, Muros-de-Fuentes M, García-Pérez J, Mora-Fernández C. Journal of Clinical Pharmacology. 2013;53(4):421-6. Por otra parte, hemos fijado nuestra atención en la posible relación existente entre el sistema FGF-23/Klotho y el daño vascular. Este sistema, más allá de su papel en el contexto del metabolismo mineral, parece tener implicaciones significativas en la ECV. Estudios clínicos en pacientes con ERC han mostrado una asociación independiente entre los elevados niveles de FGF-23 y la presencia de hipertrofia ventricular izquierda, así como con un incremento en el riesgo de mortalidad. Respecto a Klotho, esta proteína ha sido relacionada con el mantenimiento de la salud vascular. Dado que los estudios previos que presentaban datos sobre los elementos del sistema FGF-23/Klotho a nivel de la pared vascular habían sido realizados en animales de experimentación, nuestro objetivo fue caracterizar en la pared vascular humana la expresión de FGF-23, de sus receptores y de Klotho. Los resultados se han publicado en la revista International Journal of Cardiology y dicho trabajo se incluye en esta memoria bajo el epígrafe Capítulo 2: Expression of FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue. International Journal oF Cardiology. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R, Muros-de-Fuentes M, Pérez H, Meneses-Pérez B, Cazaña-Pérez V, Navarro-González JF. International Journal of Cardiology. 2013;165:179-83. Finalmente, como paso siguiente en el estudio del vínculo potencial existente entre el sistema FGF-23/Klotho y el daño vascular, nos hemos centrado en la relación entre Klotho y la enfermedad arterial coronaria (EAC). Descensos en los niveles de esta proteína se relacionan con un síndrome de envejecimiento prematuro que incluye disfunción endotelial y aterosclerosis, además de un descenso en la esperanza de vida. Dado que se ha propuesto que la proteína Klotho está involucrada en el mantenimiento de la salud vascular por distintos mecanismos, se ha sugerido que podría constituir un nuevo regulador de la ECV, con un papel potencial en la patogénesis de la aterosclerosis. La EAC es la principal causa de muerte en el mundo, y aunque el riesgo de ECV puede ser cuantificado mediante asociaciones con factores de riesgo CV tradicionales, la susceptibilidad, severidad y progresión de la EAC no se ajusta completamente a estos factores. Por tanto, la aparición en este escenario de un nuevo sistema biológico relacionado con la salud CV, podría aportar nueva información que mejore nuestra comprensión de la biología de la enfermedad aterosclerótica y la determinación del riesgo CV. Bajo estas consideraciones hemos llevado a cabo un estudio transversal para testar la hipótesis que relaciona una reducción en la concentración de la proteína Klotho soluble y un descenso en los niveles de su expresión vascular con la presencia y severidad de la EAC. Los resultados se recogen en el artículo publicado en la revista Heart y conforman el Capítulo 3: Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease. Navarro-González JF, Donate-Correa J, Muros-de-Fuentes M, Pérez-Hernández H, Martínez-Sanz R, Mora-Fernández C. Heart. 2014;100:34-40.