Desarrollo de nuevas metodologias en la formacion de enlaces carbono-carbono empleando sales de hierro (iii) y su aplicacion en la sintesis de aza-ciclos

  1. Ruben Marrero Carballo
Supervised by:
  1. Víctor Sotero Martín García Director
  2. Juan Ignacio Padrón Peña Director

Defence university: Universidad de La Laguna

Year of defence: 2009

Department:
  1. Química Orgánica

Type: Thesis

Teseo: 228582 DIALNET

Abstract

En esta tesis se han desarrollado distintas metodologías para la formación de aza-ciclos de diverso tamaño usando como reacción principal la reacción de aza-Prins y como catalizadores los haluros de hierro. A este respecto se ha desarrollado una nueva metodología para la formación de aza-ciclos de seis miembros. La reacción de aza-Prins promovida por haluros de hierro (III) se ha revelado como una excelente metodología para este propósito. La ciclación de alqueno y alquino tosil-aza-Prins promovida por haluros de hierro (III) conduce a aza-ciclos de seis miembros con excelentes rendimientos y altas diastereoselectividades. El sistema promotor, sales de hierro (III)-haluros de trimetilsilano, permite hacer las reacciones de forma catalítica respecto al hierro. Este nuevo sistema aporta mejoras en los rendimientos y en los work-up de las reacciones. En estos sistemas catalíticos, los haluros de hierro (III) pueden ser sustituidos por otras sales de hierro (III) como es el acetilacetonato de hierro (III). Nuevamente se aportan mejoras en los rendimientos, así como la posibilidad de usar aldehídos funcionalizados y acceder de una forma eficiente a aza-ciclos yodados. La ciclación de nosil-aza-Prins y mesil-aza-Prins promovida por haluros de hierro (III) conduce a nosil-aza-ciclos y mesil-aza-ciclos con buenos rendimientos y alta diastereoselectividad, y la ventaja de que en estos aza-ciclos se puede modular la reactividad, pudiendo llevar a cabo la síntesis de productos naturales como la coníina. Los nuevos aza-ciclos de seis miembros sintetizados con esta metodología muestran una significante actividad antiproliferativa contra tres líneas celulares de cáncer, mostrando selectividad por la línea celular resistente de cáncer de colon (WiDr). Con el fin de sintetizar aza-ciclos más sustituidos se ha desarrollado una nueva metodología para la formación de mesil y tosil aminas homoalílicas con un sustituyente en alfa a la amina con buenos rendimientos, por una reacción en tándem catalizada por tricloruro de hierro. Por otro lado se ha desarrollado una nueva metodología para la formación de aza-ciclos de siete miembros. La reacción de aza-Prins promovida por haluros de hierro (III) se ha revelado como una buena metodología para la síntesis de azepanos a partir de tosil-aminas bishomoalílicas. Los nuevos azepanos sintetizados con esta metodología muestran una menor actividad que sus análogos piperidínicos. A través de una reacción en tándem aza-Cope-Mannich catalizada por haluros de hierro (III) se pudo acceder de una forma eficiente a aza-ciclos de cinco miembros. Éstos pueden ser derivatizados fácilmente a moléculas más complejas, por lo que fueron utilizados como puntos de partida en la síntesis de productos naturales. A este propósito se sintetizó un alcaloide natural con estructura piperidínica. Los aza-ciclos de cinco miembros que poseen un aldehído alfa,beta-insaturado (aceptor de Michael), independientemente de la lipofilia que tenga la molécula, poseen una actividad antiproliferativa contra seis líneas celulares de cáncer muy cerca del rango de nanomolar, por lo que estas moléculas se presentan como unos adecuados cabezas de series para la búsqueda de potentes fármacos anticancerígenos.