Polimorfismo genético, expresión anatomopatológica y respuesta a fármacos antitumorales en el cancer colorrectal

Résumé

Durante más de cuarenta años, la farmacogenomia se ha centrado en estudiar como variaciones, genéticas o bioquímicas, de un grupo de proteínas y genes, influyen sobre la respuesta a los fármacos, tanto en la tasa de eficacia del tratamiento como en la toxicidad provocada por dichos fármacos. Este planteamiento terapéutico nos permite plantear objetivos terapéuticos selectivos mejorando la eficacia del tratamiento y disminuyendo los efectos secundarios. El cáncer colorrectal (CCR) es, en el mundo, el tumor maligno de mayor incidencia con una tasa ajustada por edad anual de 19.11 por 100.000 en los hombres y de 14.44 por 100.000 en mujeres. Es además la segunda causa de muerte por cáncer, que ocasionó en el año 2000, 492.411 muertes en todo el mundo. El CCR se considera una enfermedad compleja, cuyo desarrollo está determinado por la interacción de factores genéticos y ambientales. La metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), juega un papel fundamental en el metabolismo y homeostasis intracelular del folato. Convierte de modo irreversible el 5,10 metilentetrahidrofolato (5,10-metilen THF), forma principal intracelular del folato, en 5-metiltetrahidrofolato (5-metilTHF). Este producto de la MTHFR, el 5-metilTHF, provee grupos metilo para la transformación de homocisteína en metionina, vía por la que se realiza la metilación del ADN. Por otra parte, el sustrato (5,10-metilenTHF) de la MTHFR es también necesario para la síntesis de purinas y pirimidinas, siendo utilizado por la Timidilato Sintetasa (TS) para la generación del desoxitimidilato (dTMP) a partir del desoxiuridilato (dUMP); es por esto que la ausencia del 5-10-metilenTHF favorece el daño celular consecuencia de la incorporación errónea de uracilo al ADN. En este estudio se intenta estimar la influencia que el gen polimorfico de la metiltetrahidrofolato reductasa C677T y la inestabilidad de microsatélites tienen sobre la tasa de supervivencia y el periodo libre de enfermedad en pacientes con cáncer colorrectal, así como la influencia del polimorfismo de la MTHFR C677T en la expresión anatomopatológica tumoral. La hipótesis de nuestro estudio es que la variable polimórfica C677T de la MTHFR promueve protección frente a la aparición del cáncer colorrectal, así como una mejor respuesta a ciertos regímenes de quimioterapia utilizados en el tratamiento de esta neoplasia.