Valor predictivo de las citoquinas en la evolución del injerto, en pacientes sometidos a trasplante hepático ortotópico

Resumen

Introducción El THO (trasplante hepático ortotópico) es el tratamiento definitivo de la patología hepática terminal, aguda o crónica (1). Los avances en los cuidados perioperatorios y en la técnica quirúrgica han aumentado la supervivencia en el primer año posterior al THO hasta el 85,9% (2). Las principales causas de mortalidad al año del THO son el fallo primario del injerto, las complicaciones quirúrgicas, las infecciones y la recidiva de la enfermedad de base (2). La evolución del paciente y del injerto tras el THO a veces es impredecible aunque existen una serie de factores que actúan de manera determinante en dicha evolución. Entre éstos se encuentran: la situación basal del receptor antes del THO, el desarrollo de la intervención quirúrgica y las complicaciones surgidas en el periodo postoperatorio (3). Las citoquinas son sustancias implicadas en los procesos inmunitarios e inflamatorios del organismo (4). El hecho de que tanto la enfermedad hepática como el THO sean procesos con una actividad inmunitaria e inflamatoria elevada, nos ha llevado a plantear la posible existencia de una relación entre los niveles de citoquinas y los factores implicados en la evolución del injerto y del paciente en el THO. Objetivos El objetivo principal de nuestro estudio es determinar si los niveles de las citoquinas IL ¿ 1, sIL ¿ 2R, IL ¿ 6, IL ¿ 8 IL ¿ 10, y TNF ¿ ¿ medidos durante el periodo intraoperatorio tienen correlación con la evolución del injerto. Los objetivos secundarios son: analizar las variaciones en los niveles de citoquinas durante las distintas fases del THO, determinar si existe relación entre los niveles de citoquinas intraoperatorias y la situación clínica basal, las variaciones bioquímicas y de la función renal, y las complicaciones intra y postoperatorias de los pacientes sometidos a THO y valorar si los niveles de citoquinas en el periodo intraoperatorio se correlacionan con los tiempos de isquemia fría y caliente en el THO. Material y métodos Se realizó un estudio retrospectivo, por medio de la historia clínica, de pacientes sometidos a THO por insuficiencia hepática terminal de etiología diversa en el Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria (HUNSC) durante el periodo de tiempo comprendido entre los años 2003 y 2005 cuya supervivencia tras el THO fuera mayor o igual a 24 horas. Nuestra serie de estudio consta de 45 pacientes, en los cuales se realizaron las determinaciones bioquímicas de citoquinas en el año 2010. Las variables dependientes del estudio han sido los niveles de citoquinas intraoperatorios durante las distintas fases del THO obtenidos de muestras sanguíneas procedentes de la arteria radial, de la arteria pulmonar o de la vena porta. Las variables independientes del estudio se clasificaron en tres grupos: situación clínica del paciente antes del THO (periodo preoperatorio), situación clínica del paciente y del injerto durante el THO (periodo intraoperatorio) y evolución del paciente y del injerto después del THO (periodo postoperatorio). Las muestras para la determinación de los niveles de citoquinas se obtuvieron a través de un catéter situado en la arteria radial y otro en la arteria pulmonar durante las fases preanhepática, anhepática, neohepática inicial y neohepática final. Durante la reperfusión las muestras se obtuvieron de la vena porta. El método para cuantificar las citoquinas fue el de quimioluminiscencia. El nivel de significación estadística se estableció en p<0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS® 17.0 (Chicago, Ill). Las variables cuantitativas se expresan con medias, desviaciones estándar, medianas y rangos, según proceda. Las variables categorizadas se expresan con frecuencias y porcentajes. Dado que la mayoría de las variables no cumplen criterios de normalidad, se han comparado mediante las pruebas no paramétricas. Las comparaciones entre los periodos (preoperatorio, intraoperatorio y postoperatorio) y entre fases se llevaron a cabo mediante la prueba de Friedman o Wilcoxon según procediera. La comparación entre regiones de las variables bioquímicas, hemodinámicas y citoquinas se realizó mediante la prueba de Kruskal-Wallis y de Mann-Whitney, según procediera. Las asociaciones entre variables cuantitativas u ordinales se midieron mediante el coeficiente de correlación de Spearman. Las comparaciones de proporciones se realizaron mediante las pruebas de Chi-cuadrado y exacta de Fisher, según procediera. Resultados De entre todos los parámetros analizados se ha encontrado una alta correlación entre el sIL ¿ 2R y el tiempo de protrombina (TP) basal y la IL ¿ 8 frente a la bilirrubina y fosfatasa alcalina basal. En relación con la evolución del injerto entre el sIL ¿ 2R y la alanina aminotransferasa (ALAT) y la bilirrubina a las 72h del THO, entre la IL ¿ 6 y TP a las 24h del THO y entre la IL ¿ 10 y los valores de ALAT a las 24, 48 y 72h del THO. La IL ¿ 1 y la IL ¿ 6 han mostrado asociación con el tiempo de isquemia fría. Los niveles de todas las citoquinas estudiadas varían a lo largo del THO. Todos los niveles se encuentran elevados en la fase preanhepática y aumentan de manera considerable durante la reperfusión del injerto. Las concentraciones del sIL ¿ 2R y el TNF ¿ ¿ disminuyen antes de la reperfusión y después de la misma mientras que las IL ¿ 6, IL ¿ 8 y IL ¿ 10 aumentan en la fase preanhepática, disminuyendo después de la reperfusión y aumentando de nuevo en fases finales del THO. Discusión La lesión hepática en el hígado del receptor (5), la cirugía y las complicaciones postoperatorias son procesos capaces de activar las respuestas inmunitaria e inflamatoria en el organismo en las cuales las citoquinas actúan como mediadores (6). Aunque se ha demostrado que existe asociación entre las citoquinas y la lesión hepática aguda (7), la lesión inflamatoria consecuencia de la cirugía (8), el rechazo, (9), la regeneración hepática (10), las infecciones postoperatorias (11) y el síndrome de isquemia - reperfusión (12), las funciones redundantes, sinérgicas y antagónicas hacen que la especificidad de dicha asociación sea difícil de determinar (13). Sin embargo, sí que existe variación de los niveles de citoquinas durante las distintas fases del THO (14) siendo la fase de mayor aumento la fase de reperfusión. Durante esta fase se produce el denominado síndrome de reperfusión consecuencia de la hipoperfusión e hipoxia tisular. Se han descrito diversos mecanismos de lesión por isquemia a nivel de la célula hepática incluyendo generación de radicales de oxígeno, peroxidación de lípidos, alteración de la homeostasis del calcio, disfunción mitocondrial así como activación de células de Küpffer y liberación de citoquinas. La IL ¿ 1 (15), el TNF ¿ ¿ (16) y la IL ¿ 6 (17) modulan la secreción de reactantes de fase aguda durante la isquemia tisular hepática. Sin embargo algunos estudios sugieren que la IL ¿ 6 a su vez, además de actuar como un activador de la inflamación, ejerce un efecto protector a través de la regeneración celular en los tejidos sometidos a isquemia, particularmente durante el THO (18). Por tanto, se podría concluir que las citoquinas estudiadas no tienen valor predictivo en la evolución del injerto en el THO. Los niveles de citoquinas varían en las distintas fases del THO. Solamente el sIL ¿ 2R y la IL ¿ 8 están relacionados con la función hepática basal del receptor antes del THO y no existe asociación entre las demás variables pre, intra y postoperatorias analizadas y los niveles intraoperatorios de citoquinas. Los niveles de la IL ¿ 1 y la IL ¿ 6 durante la reperfusión en muestras de la vena porta están relacionados con los tiempos de isquemia fría del injerto durante el THO. No existe relación entre las citoquinas estudiadas y los tiempos de isquemia caliente.