Influencia de los polimorfismos de citoquinas, ciclooxigenasas y del genotipo de helicobacter pylori como factores de riesgo del adenocarcinoma gástrico en la población española. Influencia en la supervivencia a largo plazo

  1. David Nicolás Pérez
Dirigée par:
  1. Enrique Quintero Carrión Directeur

Université de défendre: Universidad de La Laguna

Année de défendre: 2010

Jury:
  1. Armando Torres Ramírez President
  2. Eduardo Carlos Salido Ruiz Secrétaire
  3. Juan Diego Morillas Sainz Rapporteur
  4. Antoni Castells Garangou Rapporteur
  5. Angel Lanas Arbeloa Rapporteur
Département:
  1. Medicina Interna, Dermatología y Psiquiatría

Type: Thèses

Teseo: 299288 DIALNET

Résumé

JUSTIFICACIÓN: El adenocarcinoma gástrico (AG) es una de las neoplasias del tracto digestivo con peor pronóstico. Es la cuarta neoplasia más prevalente a nivel mundial y supone la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. A pesar de los avances recientes en el tratamiento, la supervivencia a los 5 años no supera el 30%. El AG es una entidad heterogénea y compleja, habiéndose observado diferentes características epidemiológicas y moleculares entre el adenocarcinoma de la unión esófago-gástrica o de cardias (AUEG) y gástrico distal, y dentro de éste, entre los subtipos intestinal y difuso. Estas diferencias son determinadas por los efectos combinados de varios agentes ambientales (dieta, infección por H. pylori, tabaquismo) y genéticos. Entre estos últimos, los polimorfismos genéticos de citoquinas pro- y antiinflamatorias implicadas en la respuesta inmune local gástrica frente a la infección por H. pylori pueden contribuir a una mayor susceptibilidad al AG como así se ha demostrado en diversos estudios. Aunque existe evidencia de que en población caucásica y oriental algunos polimorfismos de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, así como de ciclooxigenasas pueden asociarse a una mayor susceptibilidad para desarrollar un AG, el posible papel de estos polimorfismos en el pronóstico de la enfermedad es desconocido. El presente estudio pretende investigar, de forma prospectiva, el papel de un grupo de polimorfismos de genes moduladores de la inflamación y su interacción con factores ambientales sobre la susceptibilidad a desarrollar AG y sobre el pronóstico a largo plazo de la enfermedad, en la población española. HIPÓTESIS: Los polimorfismos de citoquinas y de ciclooxigenasas así como el genotipo de H. pylori son factores que modulan la susceptibilidad para el desarrollo de adenocarcinoma gástrico e influyen en el pronóstico del mismo. MÉTODOS: Se incluyó 397 pacientes con adenocarcinoma gástrico distal o de cardias y 397 controles. Se recogió variables relacionadas con el paciente (edad, sexo, índice de comorbilidad de Charlson, historia familiar de neoplasia gástrica), factores ambientales (infección por H. pylori, tabaquismo), información relacionada con la neoplasia (fecha de diagnóstico, localización tumoral, tratamiento quirúrgico, estadío, histología), datos de genotipado de 22 polimorfismos genéticos de citoquinas proinflamatorias, antiinflamatorias y ciclooxigenasas 1 y 2, e información sobre el seguimiento y pronóstico de los pacientes incluidos. Se consideró criterios de exclusión: - Recurrencia local de AG o de adenocarcinoma de la unión esófago-gástrica. - Histología no compatible con adenocarcinoma (p.e.: linfoma, carcinoma epidermoide de esófago con invasión del cardias). - Ausencia de información relativa a variables demográficas o relacionadas con la neoplasia diagnosticada - Ausencia de muestras de sangre para estudios serológicos y de polimorfismos genéticos. - Negativa a la participación en el estudio. - Estadío tumoral desconocido. - Fallecimiento no relacionado con el cáncer. - Ausencia de seguimiento. Se incluyó 332 casos con adenocarcinoma gástrico distal y 65 casos con adenocarcinoma de la unión esófago-gástrica. Los polimorfismos analizados fueron los siguientes: IL1B -511, IL1B +3954, TNFA -238, TNFA -308, TNFB Bsi, TNFB NcoI, IL12 +1188, IL1RN, TGFB1 +915, TGFB1 +869, IL10 -1087, IL10 -597, IL4 -590, PTGS1 -1676, PTGS1 +50, PTGS1 +644, PTGS2 -1195, PTGS2 -765, PTGS2 +3050, PTGS2 +8473, PTGS2 +9850, PTGS2 +10335. Estos polimorfismos se escogieron en base a los siguientes criterios: - Prevalencia de al menos el 5% para el alelo menos frecuente entre la raza caucásica, o - Posibles consecuencias funcionales que conducen a una alterada concentración de proteínas o función alterada de las mismas, o - Evidencia publicada de una asociación con una enfermedad crónica o cáncer. Se aplicó los siguientes tests estadísticos: - Para el estudio de susceptibilidad: Variables continuas expresadas como media ± DE. Variables cualitativas expresadas como frecuencias y porcentajes. Comparación de variables cualitativas: test de chi cuadrado. Comparación de variables cuantitativas: test de Student / Mann-Whitney. Equilibrio de Hardy-Weinberg: test de chi cuadrado (Excel y programa Associate, disponible en http://www.genemapping.cn/LinkUtil.zip). Frecuencias estimadas de los haplotipos y coeficientes de desequilibrio de ligamiento (programa Associate). Cálculo de OR e IC95 para medida de la asociación entre presencia/ausencia de adenocarcinoma gástrico y covariables: regresión logística. Influencia de factores ambientales y genéticos sobre la presencia o ausencia de adenocarcinoma gástrico, ajustando por sexo y edad: regresión logística. Tamaño muestral estimado para una diferencia en frecuencias alélicas del 10% en pacientes y controles: 391 individuos por grupo (alfa = 0.05, beta = 0.20). Corrección de Bonferroni (P < 0.0022 (0.05 / 22). - Para el análisis de supervivencia: Análisis de supervivencia: test de Kaplan-Meier y log-rank. Identificación de factores pronósticos independientes: análisis de riesgos proporcionales de Cox, ajustando por: edad, sexo, índice de comorbilidad de Charlson y por aquellas variables con un valor de P ¿0.10 (en análisis univariante). En el análisis de riesgos proporcionales, se aplicó la corrección de Bonferroni (P < 0.0022 -0.05 / 22-). SUMARIO DE RESULTADOS: - Los polimorfismos de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias no se relacionan con una mayor susceptibilidad a padecer AG en la población española. - El estado portador del alelo A del polimorfismo COX1 +644 puede asociarse a una menor susceptibilidad a desarrollar AG distal mientras que el estado de portador del alelo G del polimorfismo COX2 -1165 se relaciona con una mayor probabilidad de padecer un AUEG. No obstante, en ambos polimorfismos no se alcanza la significación tras aplicar la corrección de Bonferroni. - El sexo masculino y el tabaquismo se asociaron con un mayor riesgo de desarrollo de AUEG. - La infección por H. pylori y la existencia de una historia familiar de AG se relacionaron con un mayor riesgo de padecer un AG distal. Estos mismos factores se asociaron con el subtipo intestinal del AG distal. Nuestro estudio corrobora el efecto procarcinógeno de la infección por H. pylori. - En el subtipo difuso del AG, la historia familiar de AG tiene un mayor peso que en el subtipo intestinal. En este subtipo, la infección por H. pylori se asoció a su desarrollo mientras que la edad creciente fue un factor de protección. - La infección por H. pylori no se ha demostrado como un factor asociado a un peor pronóstico del AG. - A pesar de sus rasgos diferenciales en histopatología y genética molecular, los subtipos intestinal y difuso del AG distal no muestran diferencias en la supervivencia a largo plazo. - El AUEG conlleva una peor supervivencia a igualdad de estadío tumoral. - La homocigosidad CC del polimorfismo COX1 +644 puede tener un valor predictivo independiente desfavorable en el pronóstico de pacientes con AG. - La homocigosidad del polimorfismo TGFB1 +869 puede tener un valor predictivo desfavorable en el pronóstico de aquellos pacientes con AG no metastásico. CONCLUSIONES: 1. En la población española, los polimorfismos de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias no se relacionan con la susceptibilidad al desarrollo de AG ni con el pronóstico de la enfermedad. La etiopatogenia del AG es multifactorial, y en concreto, depende en gran medida de la interacción entre factores ambientales y factores individuales. Las discrepancias de los resultados entre el estudio actual y los estudios publicados previamente, así como entre estos mismos, pueden ser debidas a la contribución de cada factor según la población de donde provenga la muestra estudiada, así como a las diferencias étnicas o la diferente metodología aplicada en los estudios. 2. En relación a la susceptibilidad para el desarrollo de AG, el presente estudio no constató una interacción entre factores ambientales (tabaquismo, H. pylori) y del huésped (polimorfismos genéticos). La interacción entre el sexo masculino y el tabaquismo aumenta de forma muy significativa el riesgo para el desarrollo de AG de la unión esófago-gástrica y distal. Finalmente, el presente estudio corroboró que la infección por cepas de H. pylori poseedoras de la toxina cagA se asocia a una mayor susceptibilidad al desarrollo de AG distal. 3. El presente estudio sugiere que el polimorfismo COX1 +644 (genotipo CC) es un factor predictivo de mal pronóstico en el AG. Este polimorfismo es silente y no se conoce hasta la fecha su posible función. El polimorfismo TGFB1 +869 también puede asociarse a un mal pronóstico. Estos hallazgos deben ser confirmados en otros estudios con un menor número de polimorfismos así como promover la investigación del mecanismo biológico subyacente a este mal pronóstico asociado mediante la detección y cuantificación tisular del producto de estos genes.