Obtención de quimiotecas con potencial actividad antiinflamatoria y/o antitumoral, a partir de estructuras privilegiadas de origen natural

  1. Idaira Hueso Falcón
Supervised by:
  1. Angel Gutiérrez Ravelo Director
  2. Ana Estévez Braun Director

Defence university: Universidad de La Laguna

Year of defence: 2013

Department:
  1. Química Orgánica

Type: Thesis

Teseo: 337336 DIALNET

Abstract

Tanto el cáncer como los procesos inflamatorios crónicos, afectan a un número considerable de la población mundial, y en el caso del cáncer, a pesar de los progresos en el diagnóstico y tratamiento terapéutico del cáncer, esta enfermedad sigue siendo una de las mayores causas de mortandad en los países industrializados. Dada la complejidad y especificidad de dichas enfermedades, el número de fármacos eficaces para ambas dolencias es escaso. Por lo que existe una urgente necesidad de encontrar nuevas entidades químicas capaces de convertirse en potentes agentes antitumorales y/o antiinflamatorios. Esta memoria tiene como objetivo, la búsqueda y desarrollo de nuevas entidades moleculares con actividad antiinflamatoria y/o antitumoral, basadas en estructuras privilegiadas, a partir de modificaciones de plataformas de origen natural, como los diterpenos ácido ent-kaurénico y grandiflorénico, y a partir de 2-hidroxinaftoquinona, a través del uso de reacciones multicomponentes generadoras de complejidad estructural y diversidad de esqueletos, bajo la aproximación de síntesis orientada a la diversidad, para llegar a compuestos híbridos. Se prepararon 75 derivados ent-kauranos, mediante modificaciones en el ácido carboxílico del anillo A, modificaciones de los dobles enlaces presentes en los anillos C y D, y sucesivas modificaciones a los grupos funcionales de los derivados obtenidos. Treinta y tres de estos derivados fueron evaluados como inhibidores de la viabilidad celular frente a la línea celular macrofágica de ratón RAW 264.7. Cuatro de estos compuestos fueron capaces de inhibir dicha viabilidad por debajo de 5 µM, por lo que se les realizó un estudio de su actividad inductora de apoptosis, de donde se concluye que tres de ellos son activadores de la caspasa 8, mientras que el cuarto, induce la apoptosis mediante activación de la caspasa 9. Igualmente, un estudio de inmunoblot determinó que los niveles de expresión de p53 y Bax aumentaron en presencia de estos derivados, mientras que los niveles de proteínas antiapoptóticas tales como Bcl-2, Bcl-xl e IAPs disminuyeron. Poniendo de manifiesto el potencial de estos productos. Se abordó el estudio de actividad antiinflamatoria con cincuenta y seis derivados ent-kaurénicos, cuatro de los cuales fueron capaces de inhibir la producción de NO además de mostrar un bajo porcentaje de viabilidad celular. Se seleccionaron tres compuestos como más representativos y se estudió su potencial inhibición de la proteína NOS-2 y de la expresión de ARNm, donde se determinó que los tres derivados inhiben a nivel transcripcional. También se concluyó, que el efecto antiinflamatorio está mediado por la inhibición del factor de transcripción nuclear ¿B, y desregulan los mediadores IL-6, IL-1¿, TNF-¿ e IFN-¿ inducidos por LPS, por lo que se pone de manifiesto el potencial antiinflamatorio de los mismos. Se desarrolló como metodología sintética la reacción multicomponente tipo Knoevenagel-adición de Michael-heterociclación intramolecular de lawsona, aldehído y 2-naftol, para la preparación de diversos esqueletos de manera regioselectiva. En función de las condiciones de reacción, se formó un tipo de estructura u otra. Así, mediante el uso de técnicas mecanoquímicas y en presencia de InCl3 como catalizador, se obtuvieron derivados ¿orto-híbridos¿, mientras que en presencia de etanol como disolvente y EDDA, se obtuvieron compuestos diméricos de lawsona. Se extendió dicha metodología sintética multicomponente, a lawsona, aldehído y 4-hidroxicumarina, que también proporcionó diversidad de esqueletos en función de las condiciones de reacción. Con técnicas de ¿grinding¿ y uso de InCl3 como catalizador, se obtuvieron los derivados ¿orto-híbrido¿, y en etanol y ausencia de catalizador, se prepararon los productos híbridos ¿abiertos¿. Se preparó una quimioteca de cuarenta y siete productos, veintidós de tipo ¿orto-híbrido¿, cinco tipo ¿para-híbrido¿, diez derivados diméricos de lawsona en para, un dímero mixto (orto-para) y siete derivados híbridos ¿abiertos¿. Se evaluó la actividad antiproliferativa de cuarenta y cinco de estos productos frente a las líneas celulares HEL, MCF-7 y SKBR3, observándose que la mayoría de los derivados ¿orto-híbridos¿ mostraron actividad antiproliferativa selectiva frente a la línea celular HEL. La evaluación de la actividad como inhibidores de topoisomerasa II humana determinó que la disposición 1,4-naftoquinona, conduce a una inhibición de la replicación del ADN. Los estudios de Docking revelaron que los sistemas abiertos, interaccionaron de manera más favorable en el bolsillo de ATP de dicha enzima.