Análogos sintéticos de la 1h-fenalen-1-ona como nuevas fuentes de compuestos potencialmente bioactivos

  1. Mónica Blanco Freijo
Supervised by:
  1. Teresa de Jesus Abad Grillo Director

Defence university: Universidad de La Laguna

Year of defence: 2016

Committee:
  1. María del Sol Rodriguez Morales Chair
  2. María Luisa Souto Suárez Secretary
  3. María Auxiliadora Dea Ayuela Committee member
Department:
  1. Química Orgánica

Type: Thesis

Teseo: 407057 DIALNET

Abstract

Dado que algunos de los compuestos con esqueleto de 1H-fenalen-1-ona han demostrado ser activos en varias áreas terapéuticas (antifúngica, antibacteriana, antiparasitaria, antiviral y antitumoral), hemos decidido que sería de interés preparar una colección de compuestos basados en esta estructura, que podría utilizarse como una biblioteca de cribado. Una biblioteca de cribado bien equilibrada es aquella en la que la vasta mayoría de los compuestos deben ser farmacéuticamente relevantes. Las medidas más aceptadas de la "similitud farmacéutica" son las reglas de Lipinski (comúnmente llamada “regla de cinco de Lipinski”), las cuales derivan experimentalmente de compuestos que han llegado a ser fármacos. Nuestro primer objetivo fue, por tanto, preparar una colección de 128 fenalenonas sustituidas en diferentes posiciones (en que los sustituyentes van desde grupos muy voluminosos a grupos con diferentes propiedades electrónicas, etc) con el fin de evaluar la relación estructura-actividad de estos compuestos. Entre las metodologías sintéticas utilizadas destacan los acoplamientos cruzados catalizados por paladio tipo Suzuki-Miyaura, tipo Heck, aminación de Buchwald-Hartwig, acilación de Friedel-Crafts, etc. Hasta la fecha hemos ensayado 39 de los compuestos sintetizados frente al parásito causante de la leishmaniasis y tres de ellos han mostrado una actividad comparable a la del fármaco miltefosina, utilizado en el tratamiento de esta enfermedad. También hemos ensayado 65 de los compuestos frente al parásito causante de la malaria y hemos sido capaces de identificar varios compuestos nuevos con actividades interesantes frente a una cepa resistente a la cloroquina (patrón de referencia y fármaco todavía utilizado en el tratamiento de esta enfermedad). Cinco de estos compuestos mostraron valores de CI50 cercanos a la de la cloroquina. Hasta el momento hemos conseguido mejorar diez veces más las actividades de los compuestos como antimaláricos con respecto a aquellas fenalenonas preparadas y ensayadas previamente en nuestro grupo. Nuestro segundo objetivo fue mejorar la síntesis del 1-oxo-1H-fenalen-9-carbonitrilo, un compuesto con actividad leishmanicida y preparar derivados para también evaluar la bioactividad. En base a esto hemos conseguido optimizar el rendimiento de la síntesis desde un 19% hasta un 95% con las nuevas condiciones de reacción y hemos sintetizado el derivado N-(1-oxo-1H-fenalen-9-il)acetamida. La evaluación de la actividad biológica está actualmente en curso. Nuestro tercer objetivo fue preparar análogos estructuralmente simplificados de la 9-(4-metoxifenil)-1H-fenalen-1-ona, también con actividad leishmanicida importante. Se prepararon 30 compuestos con estructura de 2-quinolinona y la evaluación de su actividad biológica está actualmente en curso. Tras la aplicación de las reglas de Lipinski a todos los compuestos sintetizados, utilizando el programa www.scfbio-iitd.res.in/software/drugdesign/lipinski.jsp, comprobamos que ninguno de los compuestos violó estas reglas.