Estructuras privilegiadas de especies de la familia celastraceae-fuente para el diseño de nuevos agentes terapéuticos

Résumé

Uno de los grandes retos a los que se enfrenta la medicina en la actualidad es la aparición de resistencia a los fármacos en uso clínico, fenómeno que está presente no sólo en enfermedades infecciosas, sino también en cáncer. En esta línea, los Productos Naturales (PNs), estructuras privilegiadas con una extraordinaria diversidad y complejidad estructural, se presentan como una solución prometedora, constituyendo un excelente punto de partida para el diseño de fármacos. En esta Tesis Doctoral, llevamos a cabo el aislamiento y determinación estructural de 28 sesquiterpenos dihidro-ß-agarofuranos de Celastrus vulcanicola (Celastracaea). A fin de optimizar las propiedades biológicas del cabeza de serie como revertidor de la multirresistencia a fármacos (MDR) en cáncer, se preparó y evaluó una quimioteca de 82 análogos. Estos sesquiterpenos se compartan como revertidores no transportados de la P-glicoproteína y además una baja toxicidad. Asimismo, se describe la preparación de una quimioteca de 48 análogos con esqueleto de triterpeno pentacíclico de la serie del lupano, con un nuevo patrón de regiosustitución. Esta quimioteca fue evaluada por su efecto inhibidor de la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). El estudio de su mecanismo de acción estableció que uno de los compuestos seleccionados para su estudio presenta un perfil polifarmacológico, actuando a nivel de la entrada y la transcripción del VIH-1, lo que incrementa su potencial aplicación en clínica. Estos trabajos se complementaron con estudios SAR y QSAR, dirigidos a definir los requisitos estructurales y posibles interacciones ligando-receptor implicados en la actividad evaluada. Los excelentes resultados obtenidos revelan que los sesquiterpenos con esqueleto de dihidro-ß-agarofurano y los triterpenos de la serie del lupano se perfilan como candidatos para posteriores estudios, dirigidos a explorar su potencial como agentes terapéuticos en el tratamiento del cáncer y VIH, respectivamente.