Síntesis de moléculas basadas en estructuras privilegiadas mediante procesos dominó

  1. Gema del Carmen Guedes de la Cruz
Dirigée par:
  1. Ana Estévez Braun Directrice
  2. Angel Gutiérrez Ravelo Directeur/trice

Université de défendre: Universidad de La Laguna

Année de défendre: 2014

Département:
  1. Química Orgánica

Type: Thèses

Teseo: 364448 DIALNET

Résumé

La necesidad de acceder a nuevas entidades químicas (NEQs) con interés biológico ha llevado al desarrollo de diversas estrategias basadas en la incorporación de características estructurales que presentan los productos naturales bioactivos. En este sentido, los objetivos de esta Tesis Doctoral se basan en la obtención de NEQs partiendo de estructuras privilegiadas, como son los sistemas quinónicos, y generando heterociclos fusionados a tales estructuras mediante procesos dominó. Dichos procesos permiten acceder a productos en un único paso de reacción, sin aislar intermedios y sin la necesidad de adicionar reactivo o catalizador con posterioridad, y donde cada nueva función viene determinada por una función generada previamente. Dentro de esta clasificación se encuentran las reacciones multicomponente En los últimos años, las reacciones multicomponente han adquirido un papel relevante para la búsqueda de NEQs biológicamente activas. Los objetivos desarrollados en esta Tesis Doctoral, así como las conclusiones extraídas, son resumidos a continuación: - Síntesis Dominó de Naftoimidazoles Angulares: Utilizando como productos de partida 1,4-dimetoxinaftil-2-amina y aldehídos aromáticos y heteroaromáticos, en presencia de triflato de escandio (III) se accedió a una serie de naftoimidazoles angulares complejos. Su obtención también es viable mediante una reacción multicomponente del tipo ABB¿, donde el componente A es el aldehído y el B la 1,4-dimetoxinaftil-2-amina. Los intentos de extender esta metodología a otras iminas, así como anilinas con grupos metoxilos, no proporcionaron los bencimidazoles deseados. Sólo a partir de orto-bromoanilina se llegó a aislar un naftoimidazol con tres puntos de diversidad estructural. Los derivados naftoimidazólicos obtenidos, dada su baja citotoxicidad, fueron evaluados como antiinflamatorios, resultando uno de ellos activo. Además, en dichos ensayos se concluyó la importancia del átomo de nitrógeno en la posición tres del anillo de fenilo (sustituyente 3-piridilo) para la actividad antiinflamatoria, estableciéndose como posible mecanismo la inhibición del factor Nk-B. El resto de derivados no mostraron actividad citotóxica ni antimicrobiana. - Obtención de Sistemas Imidazonaftoquinónicos: Los estudios de oxidación de los sistemas naftoimidazólicos con diferentes agentes oxidantes mostraron que, tanto con CAN como con el sistema NBS/H2SO4/H2O se obtiene una oxidación quimioselectiva en las posiciones 4 y 5, generándose así los derivados orto-quinónicos. Con el método de NBS, se obtuvieron siete nuevos derivados imidazonaftoquinónicos a partir de los correspondientes naftoimidazoles, no detectándose la formación de éstos cuando el sustituyente del naftoimidazol poseía un anillo heteroaromático de cinco miembros. Puesto que se encontraron desplazamiento de las señales en el espectro de 1H-RMN dependiendo de la concentración de muestra, la posible existencia de agregados en disolución fue estudiada a partir del cálculo de la constante de asociación (Ka) así como del coeficiente de difusión (D). Concluyendo que existen interacciones intermoleculares débiles. Por otro lado, los datos de Rayos X aportaron que, en estado cristalino, la molécula forma agregados diméricos a partir de interacciones pi stacking (3.52-3.69 Å) e interacciones CH-pi intra- e intermoleculares. Los derivados obtenidos fueron evaluados frente a diversas líneas celulares cancerígenas así como cepas microbianas. De dichos estudios se concluyó que su poder como citotóxicos (0.3-2.4 microM) es mayor que como antibacterianos. - Síntesis de Triarilmetanos: Mediante una reacción multicomponente del tipo ABB, partiendo de 2,5-dimetoxianilina y varios aldehídos (hetero)aromáticos, catalizada por triflato de escandio (III) y bajo irradiación de microondas, se preparó una serie de triarilmetanos. Tres de los triarilmetanos resultaron interesantes en la evaluación biológica como moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, por el método de análisis de la actividad transcripcional dependiente de receptores estrogénicos (ensayo del gen reportero) validado por la EPA. Actualmente, estos derivados siguen siendo evaluados para poder concluir un estudio de estructura-actividad (SAR). - Síntesis de bis-2-aminofurano-1,4-benzoquinonas a través de una reacción de pseudo-5-componentes: Mediante una reacción de pseudo-5-componentes, a partir de 2,5-dihidroxibenzoquinona, aldehídos e isonitrilos, se accedió a los derivados bis-2-aminofurano-1,4-benzoquinonas. Del estudio exhaustivo de las condiciones de reacción, se estableció que era necesario llevar a cabo la reacción bajo irradiación de microondas para la obtención de dichos compuestos con rendimientos aceptables. De esta manera, se prepararon dieciséis derivados, de los cuales quince no se han descrito aún en la bibliografía. La mayoría de estos compuestos presentaron problemas de solubilidad, por lo cual su caracterización y posterior evaluación biológica resultó más complicada que para el resto de los compuestos descritos en esta memoria. Estos derivados fueron evaluados como citotóxicos y antimicrobianos, no presentado actividad alguna. Actualmente, su potencial como antiinflamatorios está en proceso de evaluación. Adicionalmente, dado que se obtuvieron varias bis-2-aminofurano-1,4-benzoquinonas con brillo metálico, se seleccionaron dos de ellas para estudiar algunas propiedades, tales como absorción UV-Visible por espectrofotometría, cálculo de las energías de los orbitales HOMO-LUMO, empaquetamiento molecular e interacciones intermoleculares por difracción de Rayos X, y topografía de la superficie molecular mediante microscopía de fuerza atómica (AFM). De dichos estudios se concluyó que: (a) Ambos productos presentan en el espectro UV-Visible bandas de absorción asociadas a procesos de transferencia de carga intramolecular con valores de absortividad molar muy altos (¿máx> 10000). Esto concuerda con la distribución de densidad de carga de los orbitales HOMO-LUMO obtenidos mediante el método DFT/B3LYP/6-31G**. (b) El estudio por difracción de Rayos X de uno de los derivados mostró un empaquetamiento de macroestructura bidimensional debida a enlaces de hidrógeno N-H--O, cuyos valores están comprendidos entre 2.2-2.5 Å, y a las interacciones CH-pi con distancias de enlace inferiores a 3.5 Å. (c) La naturaleza del sustituyente en los carbonos furánicos C-3 y C-7 afecta a la topografía molecular. Según las imágenes obtenidas por AFM, la interacción molécula-molécula para los derivados estudiados está directamente influida por factores estéricos.