Búsqueda de nuevos fármacos de actividad antiparasitaria frente a leishmania spp y trypanosoma cruzi

Resumen

Actualmente, miles de personas en todo el mundo están afectadas por las llamadas enfermedades olvidadas o desatendidas (Neglected diseases) para las cuales no se dispone de tratamientos eficaces o adecuados. Las enfermedades olvidadas que reconoce la Organización Mundial de la Salud (OMS) son la leishmaniasis, la oncocercosis, la enfermedad de Chagas, la lepra, la tuberculosis, la esquistosomiasis, la filariasis linfática, la tripanosomiasis africana, y el dengue (Hunt P. TDR/SDR/SEB/ST/07.2) En su mayoría se trata de enfermedades tropicales infecciosas, causadas por parásitos protozoarios, que afectan fundamentalmente a la población de los países menos desarrollados. Se estima que casi el 50% de la población mundial está expuesta a estas infecciones, y que aproximadamente 500 millones de personas sufren cada año patologías relacionadas con este tipo de enfermedades (http://www.who.int/neglected_diseases/en/). Muchas enfermedades olvidadas son potencialmente mortales, y otras dan como resultado una elevada discapacidad. Los parásitos que causan estas dolencias son muy conocidos desde los puntos de vista de la biología, inmunología y genética, pero la investigación y desarrollo de herramientas terapéuticas se encuentra en estado embrionario. La enfermedad de Chagas o Tripanosomiasis Americana, es una de las parasitosis más importantes en humanos, tanto por su prevalencía como por la gravedad de su cuadro clínico. Su agente etiológico es el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi, descubierto por Carlos Chagas en 1909. Este parásito es endémico de América Latina, donde afecta a aproximadamente 10-12 millones de personas y mata a más de 15.000 personas cada año. Actualmente, esta enfermedad es considerada como una enfermedad globalizada ya que han aparecido casos en zonas no endémicas, habiendo cientos de miles de personas infectadas en Europa (principalmente España), Estados Unidos, Canadá, Japón y Australia. Los afectados suelen ser inmigrantes sudamericanos que a menudo desconocen que están infectados, lo cual tiene importantes implicaciones de salud pública para la gestión de bancos de sangre y prestación de asistencia sanitaria (Clayton 2010). La enfermedad de Chagas se transmite a los humanos y a más de 150 especies de animales tanto salvajes como domésticos de forma vectorial por insectos de la subfamilia Triatominae. Aunque se conocen más de 130 especies de triatominos, sólo tres de ellas son vectores de T. cruzi: Triatoma infestans, Rhodnius prolixus, y Triatoma dimidiata. Tri. infestans es el vector más importante, y es el principal vector en regiones endémicas sub-Amazónicas. R. prolixus es el principal vector en el norte de América del Sur y América Central, y Tri. dimidiata ocupa un área similar, pero también se extiende más al norte, a México. La enfermedad se transmite vectorialmente en un 80% de los casos y en un 20% por transfusión de sangre contaminada o por vía congénita (Rassi y col. 2010). En humanos, la enfermedad presenta dos fases, una aguda que aparece poco tiempo después de la infección. En esta fase aparecen los siguientes síntomas: fiebre, malestar, linfadetis, hepatomegalia y esplenomegalia, y, la otra crónica tras un periodo silencioso o asintomático que puede durar varios años. Las lesiones de la fase crónica afectan irreversiblemente órganos internos como el corazón, el esófago, el colon y el sistema nervioso periférico. Varios estudios han puesto de manifiesto que un 27% de los individuos infectados desarrollan síntomas cardiacos que los pueden conducir a una muerte súbita, un 6% trastornos digestivos, principalmente megavísceras y un 3% trastornos del sistema nervioso periférico (Charmina y col. 2007). Los medicamentos que se utilizan para Chagas son compuestos nitroheterocíclicos descubiertos empíricamente hace cuatro décadas: un nitrofurano, Nifurtimox (Lampit® Bayer) y Benznidazol, un derivado del nitroimidazol (Rochagan®, Radanil®, Roche) y que son poco eficaces en la fase crónica de la enfermedad. Las leishmaniasis son otro grupo de importantes enfermedades de las regiones tropicales y subtropicales, producidas por parásitos protozoarios pertenecientes al género Leishmania, y transmitida por la picadura de insectos dípteros de los géneros Phlebotomus, en el Viejo Mundo y, Lutzomyia en el Nuevo Mundo (Laison y Saw 1987, Berman y Wyler 1980). Para la Organización Mundial de la Salud (OMS), son afecciones cosmopolitas o endémicas que originan importantes problemas en la salud pública, debido a la amplia diversidad en las formas clínicas producidas según la especie de Leishmania pudiendo tratarse de: lesiones cutáneas, mucosas o viscerales que pueden llegar a ser fatales (Murray y col. 2000). Especialmente relevante es el impacto psicológico en las personas afectadas por la forma mucocutánea que provoca mutilaciones difíciles de tratar (Brazil y Gilbert 1976). Un gran número de animales, tanto domésticos como silvestres, actúan como hospedadores principales y reservorios de las especies de Leishmania que afectan a humanos (Ashford 2000). Entre ellas destaca el reservorio canino cuya sintomatología es frecuentemente a la vez cutánea y visceral (Dereure 1999). La enfermedad se caracterizaba por malestar general, accesos febriles, anemia grave, atrofia muscular y esplenomegalia. Más de 350 millones de personas en 88 países distintos padecen esta enfermedad y se estima que entre 1 y 2 millones de personas se infectan al año (http://www.who.int/leishmaniasis/en/) En el tratamiento de la leishmaniasis se utilizan desde hace más de 70 años derivados pentavalentes del antimonio como: Estibogluconato sódico (Pentostan) o la Meglumina antimoniato (Glucantime). Otros medicamentos utilizados son: Anfotericina B (AmBiosome®) que se administra durante un máximo de 10 días y no presentan toxicidad pero, es muy caro, la miltefosina es de administración oral pero el tratamiento dura 4 semanas y tiene restricciones de uso para gestantes y niños; la Pentamidina y el Ketoconazol. Debido a la inexistencia de un tratamiento efectivo, actualmente es de especial relevancia la investigación básica en la búsqueda de nuevos fármacos que ayuden a combatir estas enfermedades. Un agente tripanocida y leishmanicida debe ser: - Selectivo y potente, tanto contra las formas intracelulares como contra las formas extracelulares. - De acción rápida y completa. - Efectivo para impedir la evolución de la fase aguda de la infección. - Inocuo para la persona tratada. - No debe inducir resistencia del parásito al medicamento. - Su farmacodinámica debe alcanzar niveles afectivos tripanocidas de concentración de la droga en el plasma sanguíneo, en fluidos biológicos y en tejidos. - Su modo de acción debe ser estable y, de preferencia, efectivo por vía de administración oral.