Understanding memory deficits in patients with drug-resistant epilepsykey factors and impact on quality of life

Resumen

1. Introducción La epilepsia es una afectación neurológica que afecta a más de 70 millones de personas en el mundo (Thijs et al., 2019). Se caracteriza por una predisposición a presentar crisis epilépticas, y por las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales asociadas (Fisher et al., 2005). Aproximadamente el 30% de los pacientes presentan una epilepsia farmacorresistente o refractaria a fármacos (Barr y Morrison, 2014; de Tisi et al., 2011; Kwan et al., 2011). Este tipo de epilepsia se define por el fracaso de dos fármacos antiepilépticos (FAEs), adecuadamente tolerados y elegidos (en monoterapia o politerapia), en el control de las crisis de forma prolongada (Kwan et al., 2010). Los pacientes con epilepsia refractaria pueden ser candidatos a cirugía de epilepsia, que, en el caso de presentar crisis focales, habitualmente consistirá en la resección de la zona epileptógena, siendo este procedimiento frecuentemente eficaz en el control de las crisis (Helmstaedter, 2013). Tanto la exposición repetida a crisis incontrolables como los diferentes tratamientos que se han empleado para el control de éstas suelen conllevar cuadros relativamente variables de déficits cognitivos (Aldenkamp et al., 2004; Helmstaedter, 2013), siendo el deterioro de la memoria una de las quejas más frecuentes (Helmstaedter, 2013; Hoppe et al., 2007; Lee et al., 2002; Thompson et al., 2016), referida por más del 70% de pacientes (Thompson y Corcoran, 1992). La memoria se define como un proceso cognitivo que permite la codificación, el almacenamiento y la recuperación de la información aprendida. Se han propuesto diferentes factores, en su mayoría directamente relacionados con las crisis epilépticas, que podrían modular el rendimiento en memoria en pacientes con epilepsia farmacorresistente. Entre ellos, destacan: la localización y lateralización del área epileptógena, la frecuencia y el tipo de crisis, la edad de inicio y la duración de la epilepsia, la presencia de esclerosis hipocampal, y las características de los diferentes tratamientos – FAEs y cirugía. Atendiendo a la localización del área epileptógena, el tipo de epilepsia más frecuentemente asociada a déficits de memoria es la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) (Helmstaedter y Kockelmann, 2006; Tramoni-Negre et al., 2017). En cuanto a la lateralización del área epileptógena, se han hallado consistentemente mayores déficits en memoria verbal en pacientes con afectación del hemisferio dominante para el lenguaje (típicamente izquierdo) (Aikia et al., 2001; Gleissner et al., 2004; Golby et al., 2001; Rausch et al., 2003), aunque la relación entre el deterioro en memoria visoespacial y la afectación del hemisferio no dominante es poco consistente (Alessio et al., 2004; Giovagnoli et al., 1995). Respecto a las crisis, se ha encontrado en algunos estudios una asociación significativa entre mayor frecuencia de crisis y mayor deterioro mnésico (Helmstaedter et al., 2003; Hermann et al., 2006; Thompson y Duncan, 2005), así como mayor deterioro cognitivo en personas que sufren diferentes tipos de crisis frente a aquellos con un solo tipo (Seidenberg et al., 2007). Por su parte, la mayoría de los estudios centrados en la edad de inicio y la duración de la epilepsia sugieren que un inicio temprano y una mayor duración de la enfermedad se asocian con mayor deterioro cognitivo (Dennis, 2000; Elger et al., 2004; Hermann et al., 2006). Atendiendo a las alteraciones estructurales del hipocampo, se ha encontrado una asociación entre la pérdida de volumen hipocampal y el funcionamiento mnésico pobre (Alessio et al., 2004; Baxendale et al., 1998a; Kilpatrick et al., 1997). En cuanto a las características de los tratamientos, se han hallado mayores déficits mnésicos en pacientes tratados con politerapia y altas dosis de fármacos antiepilépticos respecto a aquellos tratados con monoterapia y dosis bajas (Javed et al., 2015; Kwan y Brodie, 2001). En lo que respecta a la cirugía, factores como la resección del hemisferio izquierdo (Sherman et al., 2011) y la realización de resecciones más extensas en el lóbulo temporal (Clusmann et al., 2002) se han asociado consistentemente con mayor riesgo de deterioro mnésico postquirúrgico. A pesar de que la influencia de los factores anteriores sobre la memoria ha sido estudiada en profundidad, otros factores, en su mayoría no directamente relacionados con las crisis epilépticas, apenas han sido explorados. Por una parte, entre ellos, destacan los relacionados con el sustrato neural de la memoria como la morfología del hipocampo a lo largo de su eje anterior-posterior, la activación funcional durante el procesamiento cognitivo, y la edad en el momento de la cirugía del lóbulo temporal. Por otra parte, encontramos factores que podrían considerarse indicadores del bienestar del individuo como los niveles de cortisol y la afectividad negativa. Respecto a los factores neurales, cabe destacar que, en pacientes con epilepsia, concretamente en aquellos con ELT, se ha descrito de forma consistente una reorganización del funcionamiento mnésico al lóbulo temporal medial contralesional (Bonelli et al., 2010; Powell et al., 2007; Richardson et al., 2003, 2004; Sidhu et al., 2013). La reorganización funcional de la memoria podría ser un mecanismo compensatorio que se produce como consecuencia de alteraciones estructurales mesiotemporales (Powell et al., 2007; Richardson et al., 2004). Sin embargo, la esclerosis hipocampal no afecta al hipocampo uniformemente (Blümcke et al., 2013). Se desconoce si el daño selectivo en regiones anteriores o posteriores del hipocampo se relaciona con un patrón diferente de activación funcional de la memoria y con un rendimiento mnésico diferente. Una comprensión más detallada de las interacciones estructurales y funcionales del hipocampo podría ayudar a clasificar los fenotipos de la ELT (Coras y Blümcke, 2015) y a comprender por qué algunas personas con ELT son más propensas a presentar déficits de memoria respecto a otras. No sólo se ha descrito una reorganización funcional de la memoria en pacientes con epilepsia farmacorresistente, sino que también se ha encontrado que la exposición repetida a crisis incontrolables puede producir daño cerebral alrededor de áreas elocuentes para el lenguaje, dando lugar a una reorganización inter-hemisférica del lenguaje (Tzourio-Mazoyer et al., 2017). Por ello, las personas con epilepsia presentan con mayor frecuencia que la población general una lateralización derecha o bilateral del lenguaje (Hamberger y Cole, 2011). Este patrón de lateralización del lenguaje fue definido como lateralización atípica, considerando la lateralización izquierda como el patrón típico (Mateer y Dodrill, 1983). Aunque existe cierto consenso sobre la reorganización del lenguaje en pacientes con epilepsia del hemisferio izquierdo, las implicaciones cognitivas de presentar una lateralización atípica del lenguaje permanecen sin esclarecer. En pacientes con epilepsia farmacorresistente, el sustrato neural de la memoria puede modificarse mediante la cirugía. Dado que la cirugía de epilepsia es un tratamiento habitual en estos pacientes, es especialmente relevante analizar cuál es el momento más apropiado a lo largo de la vida para someterse a un procedimiento quirúrgico que permita lograr el control de las crisis epilépticas, minimizando los efectos cognitivos colaterales. No obstante, son escasos los estudios que han abordado el papel de la edad en el momento de la cirugía en la evolución mnésica postquirúrgica, encontrando, además, resultados inconsistentes (Chapin et al., 2013; Grivas et al., 2006; Thompson et al., 2015). Es posible que factores no considerados en estos estudios como la frecuencia de crisis o la inclusión de pacientes con dominancia atípica del lenguaje pudieran explicar, al menos parcialmente, la inconsistencia de los resultados encontrados. Además, en la mayoría de los casos, se ha estudiado el papel predictivo de la edad en el momento de la cirugía sobre la memoria y otros dominios cognitivos, considerándolos como procesos independientes, sin examinar la posible asociación entre ellos. Sin embargo, la identificación de diferentes patrones de evolución cognitiva tras la cirugía, considerando la posible asociación entre diferentes procesos cognitivos, podría proveer de mayor validez ecológica a la evaluación neuropsicológica y contribuir al proceso de toma de decisiones clínicas con pacientes con epilepsia farmacorresistente. Además de los factores neurales expuestos anteriormente, otros factores podrían influenciar el funcionamiento de la memoria. Uno de estos factores es el cortisol, uno de los productos finales de la respuesta de estrés, que se ha propuesto como un indicador del estado de salud (Hellhammer et al., 2007) y del procesamiento cognitivo en otras poblaciones (Adam y Kumari, 2009). De hecho, los niveles elevados de cortisol se han asociado a un rendimiento pobre en memoria en personas sanas (Fonda et al., 2005; Lee et al., 2007) y en personas con trastornos emocionales (Hinkelmann et al., 2009; Rubinow et al., 1984). Dado que las personas con epilepsia farmacorresistente sufren crisis epilépticas repetidas, impredecibles e incontrolables, y esta condición podría considerarse potencialmente estresante, el estudio de los niveles de cortisol y de su relación con la memoria en personas con epilepsia adquiere especial relevancia. Otro factor cuya influencia sobre el funcionamiento mnésico en esta población apenas ha sido estudiada es la afectividad negativa. En contextos en los que la homeostasis del individuo se ve amenazada por estresores crónicos, como puede ser la exposición repetida a crisis incontrolables e impredecibles, también es frecuente encontrar aumentos en la afectividad negativa (Lazarus, 2006). De hecho, más del 60% de personas con epilepsia presentan comorbilidad psiquiátrica (Gur-Ozmen et al., 2017; Kanner, 2016), con una alta prevalencia de ansiedad y depresión (Kwon y Park, 2014; Mensah et al., 2007; Park, 2016). Estas alteraciones afectivas podrían ser el resultado de la epilepsia o de su tratamiento, compartiendo la misma fisiopatología subyacente a la epilepsia (Helmstaedter et al., 2014), por lo que el estudio de la afectividad negativa en esta población es especialmente interesante. El estudio de los factores expuestos anteriormente (i.e., la morfología del hipocampo a lo largo de su eje anterior-posterior, el patrón de activación funcional durante el procesamiento cognitivo, la edad en el momento de la cirugía del lóbulo temporal, los niveles de cortisol y la afectividad negativa) podría contribuir a identificar perfiles con mayor riesgo de deterioro mnésico. Además, las alteraciones de memoria, al ser una de las quejas más frecuentes de las personas con epilepsia, podrían ser uno de los principales factores que contribuyen a la carga de esta enfermedad, perturbando su calidad de vida. El análisis del impacto del rendimiento en memoria sobre la calidad de vida facilitaría la toma de decisiones clínicas con estos pacientes, justificando, en su caso, la realización de programas de rehabilitación específicos. Sin embargo, son escasos los estudios centrados en el papel predictivo de la memoria sobre la calidad de vida de estos pacientes, mostrando resultados inconsistentes (Giovagnoli y Avanzini, 2000; Perrine et al., 1995). Hasta donde sabemos, no se ha analizado de forma global la contribución relativa de factores psicobiológicos y sociales, incluyendo variables cognitivas como la memoria, sobre la calidad de vida en una misma muestra formada exclusivamente por pacientes con epilepsia farmacorresistente. Este enfoque permitiría clarificar el impacto de estos factores en la calidad de vida y detectar perfiles asociados a alto riesgo de experimentar una calidad de vida pobre. A su vez, el estudio de los factores presentados anteriormente, cuya relación con la memoria permanece sin esclarecer, podría ser muy relevante en esta población, en la medida en que estarían potencialmente asociados con la calidad de vida, que es el objetivo terapéutico final en estos pacientes. 2. Objetivos e hipótesis En la presente Tesis, realizamos cinco estudios con el fin de clarificar los factores intervinientes en el funcionamiento mnésico en personas con epilepsia farmacorresistente y el impacto de esta función cognitiva en la calidad de vida de esta población. Los objetivos y las hipótesis de esta Tesis se presentan a continuación. Objetivo 1. El primer objetivo general fue clarificar el papel de las alteraciones hipocampales a lo largo de su eje anterior-posterior y del patrón de activación funcional durante la codificación mnésica y el procesamiento del lenguaje en regiones de interés sobre el rendimiento mnésico en pacientes con epilepsia farmacorresistente. Considerando la literatura previa (Pauli et al., 2006), hipotetizamos que los pacientes con mayor atrofia anterior en el hipocampo (versus posterior) presentarían peor rendimiento mnésico, ya sea de forma directa o a través de una baja activación funcional en el lóbulo temporal medial durante la codificación mnésica. Respecto al patrón de activación funcional durante el procesamiento del lenguaje, se esperó que los pacientes con asimetría atípica presentaran peor rendimiento en tareas verbales y no verbales (Jokeit y Ebner, 2002). Objetivo 2. Este objetivo se centró en determinar si la edad en el momento de la cirugía era un predictor fiable de la evolución mnésica de pacientes sometidos a cirugía del lóbulo temporal desde una perspectiva multivariada e integral, considerando la asociación entre la memoria y otros dominios cognitivos. Considerando la literatura previa (Jambaqué et al., 2007; Thompson et al., 2015), se hipotetizó que los pacientes con un perfil de mejoría en su competencia verbal tras la cirugía tendrían menor edad que aquellos que presentaban empeoramientos en los dominios verbales tras la cirugía, y que la edad en el momento de la cirugía sería un predictor significativo de mejoría en memoria verbal tras la cirugía, aun controlando la influencia de otros factores no considerados en estudios previos juntamente con la edad de la cirugía. Objetivo 3. El tercer objetivo fue determinar la influencia de los niveles de cortisol y de la afectividad negativa (ansiedad rasgo y depresión) en el funcionamiento mnésico de pacientes con epilepsia farmacorresistente, considerando el papel de otros factores potencialmente influyentes. Hipotetizamos que los pacientes con bajo rendimiento mnésico presentarían mayores niveles de cortisol respecto a pacientes con alto rendimiento mnésico (Busch et al., 2012), especialmente aquellos con foco epileptógeno temporal izquierdo, que tienen mayor riesgo de deterioro mnésico (Jokeit et al., 2001). En base a los hallazgos previos en personas sanas (Fonda et al., 2005; Lee et al., 2007) y en otras poblaciones clínicas (Hinkelmann et al., 2009; Rubinow et al., 1984), esperamos encontrar una asociación negativa entre los niveles de cortisol y la ejecución en tareas de memoria. En lo que respecta a la afectividad negativa, hipotetizamos que las altas puntuaciones en ansiedad rasgo (Miller et al., 2016b) y en depresión (Helmstaedter et al., 2004; Paradiso et al., 2001) se asociarían con peor rendimiento en memoria. Objetivo 4. El cuarto objetivo fue clarificar el papel del rendimiento mnésico sobre la calidad de vida de pacientes con epilepsia farmacorresistente, considerando la influencia de variables relacionadas con las crisis epilépticas y de otros factores psicobiológicos y sociales no directamente relacionados con las crisis. Se hipotetizó que los pacientes con peor rendimiento mnésico percibirían una calidad de vida más pobre respecto a aquellos con alto rendimiento mnésico (Perrine et al., 1995), y que esta relación se mantendría aun controlando la relativa contribución de otros factores influyentes. No obstante, debido a la escasez de estudios previos no se establecieron hipótesis respecto a la diferente sensibilidad de las subescalas de calidad de vida al rendimiento mnésico y otros factores influyentes. 3. Estudios desarrollados 3.1. Estudio 1 El objetivo de este estudio fue determinar si el daño relativo del hipocampo anterior o posterior se asociaba con el rendimiento en tareas de memoria y con la activación funcional durante la codificación mnésica. Para ello, se evaluaron los patrones de la forma de la superficie del hipocampo a lo largo de su eje anterior-posterior con imágenes por resonancia magnética de alta resolución y se relacionaron con la activación en un paradigma de codificación mnésica de resonancia magnética funcional (RMf) y el rendimiento en memoria en 58 pacientes con ELT farmacorresistente (27 con ELT derecha y 31 con ELT izquierda). El patrón de atrofia hipocampal no se asoció significativamente con el rendimiento mnésico en pacientes con ELT derecha, mientras que, en los pacientes con ELT izquierda, mayor atrofia en la cabeza del hipocampo (respecto al hipocampo posterior) se asoció con peor memoria visual. A su vez, en ambos grupos de pacientes, una mayor atrofia en la cabeza del hipocampo se asoció con menor activación en los lóbulos temporales mediales ipsilaterales y contralaterales durante la codificación mnésica. Este patrón de activación funcional parece modular el aprendizaje verbal y visual a través de un patrón de asociaciones dependiente de la lateralización del foco epileptógeno. Así, en pacientes con ELT derecha, menor activación temporal medial derecha se asoció con peor aprendizaje verbal, mientras que menor activación temporal medial izquierda se relacionó con peor aprendizaje visual, sugiriendo mecanismos compensatorios interhemisféricos. Por su parte, en pacientes con ELT izquierda, el perfil de activación funcional asociado al patrón de atrofia anterior-posterior del hipocampo no se tradujo en un determinado rendimiento en tareas de memoria. Nuestros hallazgos sugieren que la alteración en la integridad estructural predominantemente en la cabeza del hipocampo interfiere con la red funcional de codificación mnésica en los lóbulos temporales mediales ipsilaterales y contralaterales en pacientes con ELT. Estos resultados enfatizan que la neuroimagen puede ser utilizada para clasificar los fenotipos de ELT, identificando las implicaciones funcionales de los diferentes patrones de atrofia hipocampal, y su asociación con mayor deterioro de la memoria. 3.2. Estudio 2 En este estudio nos planteamos analizar la influencia del patrón de asimetría hemisférica durante el procesamiento del lenguaje sobre la memoria y otros dominios cognitivos. Mientras que estudios previos utilizaron paradigmas que favorecían principalmente la activación del lóbulo frontal, con una menor activación del lóbulo temporal medial y superior, en nuestro estudio utilizamos un paradigma de comprensión verbal que previamente ha demostrado activar de forma fiable las áreas del lenguaje receptivo. Cuarenta y siete pacientes con epilepsia farmacorresistente que eran candidatos a cirugía de la epilepsia fueron sometidos a una evaluación multidisciplinar, incluyendo una evaluación neuropsicológica extensa y un paradigma de comprensión verbal de RMf. Los pacientes se distribuyeron en dos grupos dependiendo de sus índices de lateralidad (LI): asimetría hemisférica típica (activación predominante unilateral izquierda; n = 23) y asimetría hemisférica atípica (activación predominante unilateral derecha o bilateral; n = 24). El foco epileptógeno izquierdo y la dominancia manual izquierda fueron predictores significativos de la asimetría atípica durante el procesamiento del lenguaje. Los pacientes con asimetría hemisférica atípica durante el procesamiento del lenguaje obtuvieron puntuaciones más bajas en cociente intelectual (CI) manipulativo y en aprendizaje verbal respecto a aquellos con asimetría hemisférica típica. En esta línea, los pacientes con foco epileptógeno izquierdo presentaron más frecuentemente asimetría atípica que aquellos con foco epileptógeno derecho. Específicamente, presentaron menor LI y esto se asoció con peor rendimiento en dominios verbales y no verbales. Estos resultados sugieren que el aumento de la activación de áreas homólogas implicadas en la comprensión verbal del hemisferio derecho podría favorecer una competición de recursos cognitivos implicados en una misma tarea, desestabilizando el rendimiento cognitivo. 3.3. Estudio 3 Este estudio se centró en examinar si la edad en el momento de la cirugía era un predictor fiable de la evolución mnésica postquirúrgica, considerando otros factores relevantes como el hemisferio intervenido, el tipo de cirugía, la frecuencia prequirúrgica de crisis y la duración de la epilepsia. Para ello, se realizó una evaluación neuropsicológica antes y un año después de la cirugía a 61 pacientes con ELT farmacorresistente y dominancia típica para el lenguaje (34 con ELT izquierda y 27 con ELT derecha). Los pacientes con ELT derecha presentaron mejor evolución en memoria verbal a corto y a largo plazo y en denominación respecto a aquellos con ELT izquierda. No se encontraron efectos del sexo o del tipo de cirugía sobre la evolución cognitiva. Dado que se halló una asociación positiva entre la evolución en diferentes dominios cognitivos, se identificaron dos perfiles de evolución en competencia verbal considerando varios procesos (i.e., fluidez, memoria y denominación): un grupo con mejorías tras la cirugía y otro con empeoramientos tras la cirugía. Los pacientes que presentaron mejorías en su competencia verbal tras la cirugía habían sido intervenidos quirúrgicamente a edades más tempranas y habían sufrido crisis epilépticas durante un período más corto. Controlando la lateralización de la epilepsia, menor edad en el momento de la cirugía fue un predictor significativo de mejor evolución en memoria verbal a largo plazo tras la cirugía, aunque la menor frecuencia de crisis focales antes de la cirugía también explicó, al menos parcialmente, esta mejoría. Además, la frecuencia de crisis focales prequirúrgicas predijo significativamente los cambios en memoria verbal a corto plazo. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de intervención temprana, independientemente del hemisferio intervenido, para minimizar los efectos cognitivos colaterales del tratamiento de la epilepsia, así como la necesidad de considerar las funciones cognitivas como procesos relacionados y dependientes de una misma red. 3.4. Estudio 4 Este estudio se centró en analizar las diferencias en los niveles de cortisol en personas con epilepsia farmacorresistente con alto y bajo rendimiento en memoria, y las relaciones entre los niveles de cortisol, las variables relacionadas con las crisis epilépticas, la memoria, la ansiedad y la depresión. Para ello, 52 adultos con epilepsia farmacorresistente fueron sometidos a una evaluación neuropsicológica, en la que se recogieron nueve muestras de saliva, a fin de analizar la capacidad del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HPA) para descender de acuerdo con su ritmo circadiano. Se calculó el área bajo la curva de cortisol (AUC) para estudiar los cambios globales de cortisol. Los pacientes con bajo rendimiento en memoria inmediata y demorada y foco epileptógeno izquierdo presentaron mayores niveles de cortisol. En esta línea, los pacientes con bajo rendimiento en memoria presentaron una mayor AUC y, por tanto, descensos más lentos de los niveles de cortisol durante la tarde. Además, el rendimiento en memoria se asoció negativamente al AUC de cortisol y al nivel de ansiedad rasgo, siendo ambos factores predictores significativos del funcionamiento mnésico, especialmente en pacientes con foco epileptógeno izquierdo. Nuestros resultados sugieren que los déficits en memoria en personas con epilepsia farmacorresistente pueden estar influenciados por la exposición a cortisol en el contexto de una condición de estrés crónico. A su vez, la ansiedad rasgo podría contribuir a aumentar la vulnerabilidad al estrés. 3.5. Estudio 5 El objetivo de este estudio fue analizar el papel del funcionamiento mnésico sobre la calidad de vida de pacientes con epilepsia farmacorresistente, considerando la relativa contribución de otros factores psicobiológicos y sociales. Para ello, 70 pacientes con epilepsia farmacorresistente fueron sometidos a una evaluación prequirúrgica multidisciplinar, en la que se determinó el tipo de epilepsia y la lateralización de la misma. A todos ellos se les realizó una valoración neuropsicológica en la que se evaluó la calidad de vida (QOLIE-31), la memoria, la afectividad negativa, el apoyo social y los síntomas somáticos. La revisión de la historia clínica permitió obtener datos demográficos (edad, sexo y nivel educativo) y clínicos (edad de inicio de la epilepsia, duración de la epilepsia en años, frecuencia de crisis por mes, tipo de crisis y número de FAEs). Los resultados mostraron que la memoria verbal a largo plazo, la afectividad negativa, el apoyo social y los síntomas neurosensoriales se asociaron significativamente a la calidad de vida global, mostrando las subescalas de calidad de vida diferente sensibilidad a estos factores. Incluso controlando la influencia de la afectividad negativa, que fue el factor que explicó mayor porcentaje de la varianza de la calidad de vida, el rendimiento en memoria verbal y los síntomas neurosensoriales contribuyeron significativamente a explicar la calidad de vida global. Estos resultados sugieren que el manejo clínico de los pacientes con epilepsia farmacorresistente debería considerar el tratamiento de las alteraciones de memoria de forma temprana. El reconocimiento de la afectividad negativa, del apoyo social deficiente y de elevados síntomas somáticos también podrían favorecer el desarrollo de diferentes estrategias para mejorar la calidad de vida de estos pacientes por parte de los profesionales de la salud. 4. Conclusiones principales Las principales conclusiones derivadas de los estudios incluidos en la presente tesis doctoral son las siguientes: 1. El patrón de atrofia del hipocampo no se asocia con el rendimiento en memoria en pacientes con ELT derecha, mientras que los pacientes con ELT izquierda con mayor atrofia en la cabeza del hipocampo tienen una mayor predisposición a tener una memoria visual deteriorada. 2. Una mayor atrofia de la cabeza del hipocampo se asocia con menor activación en las estructuras temporales mediales ipsilaterales y contralaterales durante la codificación de la memoria, y esta activación parece modular el aprendizaje verbal y visual en pacientes con ELT derecha. 3. Los pacientes con epilepsia del hemisferio izquierdo son más propensos a presentar asimetría hemisférica atípica durante un paradigma de comprensión verbal de RMf, y esto está relacionado con un pobre desempeño cognitivo en tareas verbales y no verbales. 4. Los pacientes con ELT con mejorías en su competencia verbal tras la cirugía fueron sometidos a cirugía a edades más tempranas y sufrieron crisis epilépticas durante menos tiempo. 5. Una menor edad en el momento de la cirugía y una baja frecuencia prequirúrgica de crisis son predictores relevantes de mejorías en memoria verbal tras la cirugía. 6. Los pacientes con epilepsia del hemisferio izquierdo y memoria pobre presentan niveles más altos de cortisol. 7. Los pacientes con bajas puntuaciones de memoria presentan una mayor AUC de cortisol y, por lo tanto, una disminución más lenta de los niveles de cortisol durante la tarde. 8. Menor AUC de cortisol y menor ansiedad rasgo son predictores fiables de mayor rendimiento en memoria. 9. Un mayor rendimiento en memoria verbal a largo plazo contribuye significativamente a una mejor calidad de vida, especialmente a un mayor bienestar emocional, una mejor calidad de vida general y un mejor funcionamiento social. 10. Menor afectividad negativa, mayor apoyo social y menores síntomas neurosensoriales también son factores asociados a una mejor calidad de vida. 5. Implicaciones clínicas Los resultados de la presente Tesis tienen implicaciones clínicas, pues la comprensión de los factores intervinientes en el funcionamiento mnésico y de las implicaciones de esta función cognitiva sobre la calidad de vida puede favorecer el diseño de protocolos para la evaluación y el tratamiento óptimo de personas con epilepsia farmacorresistente. En cuanto a la evaluación clínica, en primer lugar, se corrobora el papel de la neuroimagen en la identificación de perfiles de alto riesgo de declive mnésico, planteándose como una alternativa que podría reemplazar al test de Wada en lo que respecta a la valoración del riesgo postquirúrgico. En segundo lugar, se enfatiza la relevancia de considerar las funciones cognitivas como procesos relacionados desde una perspectiva integral. En tercer lugar, se pone de manifiesto que los niveles de cortisol podrían ser un indicador relevante del funcionamiento cognitivo, así como la asociación entre los aspectos cognitivos y afectivos y la necesidad de considerarlos de forma integrada. En lo que respecta al tratamiento, los resultados de esta tesis doctoral ponen de manifiesto la necesidad de una intervención precoz en personas con epilepsia, a fin de minimizar los efectos cognitivos colaterales de la exposición prolongada a crisis epilépticas, de los FAEs y de la cirugía. Además, el hecho de que las alteraciones de memoria se asocien con una calidad de vida pobre sugiere que la inclusión de técnicas específicas de rehabilitación neuropsicológica como parte del tratamiento de estos pacientes podría tener implicaciones en la mejora de su calidad de vida.