Diferencias asociadas al sexo en el remodelado miocárdico secundario a sobrecarga de presión en el ratón. Papel del factor de crecimiento transformante-beta

Resumo

La estenosis valvular aórtica calcificada (EA) constituye la patología valvular del adulto que con mayor frecuencia requiere tratamiento quirúrgico en nuestro medio. Su prevalencia continua aumentando en nuestro país, al igual que la edad media de los pacientes intervenidos, como consecuencia del progresivo incremento de la expectativa de vida de la población española. En estos pacientes, como en otras enfermedades frecuentes que cursan con sobrecarga de presión ventricular izquierda (la hipertensión arterial sistémica por ejemplo), se produce un remodelado miocárdico caracterizado por la hipertrofia de la maquinaria contráctil del cardiomiocito y por un depósito excesivo de proteínas de la matriz extracelular. A largo plazo, el remodelado miocárdico provoca efectos deletéreos sobre el corazón que conducen a la insuficiencia cardiaca. En los últimos años, diversos estudios han puesto de manifiesto la existencia de diferencias relacionadas con el sexo en el remodelado miocárdico por sobrecarga de presión del ventrículo izquierdo en procesos como la hipertensión arterial o la estenosis valvular aórtica. Típicamente, el remodelado en la estenosis aórtica es un continuo entre ventrículos pequeños, con paredes gruesas e hipercontráctiles y ventrículos dilatados e hipoquinéticos. En la población con cavidades pequeñas y mejor eficiencia mecánica habría un predominio de mujeres, mientras que la tendencia de los hombres sería a dilatar la cámara y deteriorar la función sistólica. Por el contrario, la prevalencia de disfunción diastólica es superior en mujeres que en hombres con estenosis aórtica. El fenómeno diferencial entre mujeres postmenopáusicas y hombres no ha sido adecuadamente abordado en el animal de experimentación. Típicamente, los estudios experimentales se han dirigido al análisis del efecto protector cardiovascular de los estrógenos, siendo los sujetos de estudio hembras jóvenes con niveles hormonales fisiológicos, tratadas con fármacos anti-estrogénicos o, eventualmente, sometidos a castración quirúrgica. Sin embargo, la naturaleza degenerativa de la estenosis valvular aórtica calcificada condiciona la avanzada edad (> 60 años) de los pacientes incluidos en los estudios clínicos; mientras que los niveles circulantes de andrógenos en los hombres añosos deberían estar dentro del rango de normalidad para adultos jóvenes, las mujeres reclutadas serían mayoritariamente postmenopáusicas. Pese a que en dicha población femenina el efecto protector de los estrógenos está ausente, el patrón de remodelado miocárdico y sus consecuencias hemodinámicas difieren significativamente entre sexos. Existe, por tanto, una importante divergencia entre el diseño de modelos experimentales dirigidos al análisis de la influencia de las hormonas sexuales en el remodelado miocárdico por sobrecarga de presión y la realidad clínica de la estenosis aórtica. Ello ha penalizado la traslación al humano de los hallazgos, por lo que los mecanismos moleculares implicados en estas diferencias son mal conocidos. Nuestro estudio ha incluido un diseño experimental que intenta asemejarse más al escenario clínico en lo que a condiciones de edad y hormonales sexuales se refiere. Para ello, nuestro primer objetivo ha sido analizar las diferencias asociadas al sexo en el curso evolutivo del remodelado ventricular izquierdo provocado por la constricción del arco aórtico en ratones viejos (1 año). Hemos analizado la dependencia de estas diferencias de los niveles de hormonas sexuales circulantes, sirviéndonos para ello de animales castrados quirúrgicamente de ambos sexos. Numerosos estudios experimentales implican a los factores de crecimiento transformante-ß (TGF-ß) en el desarrollo y mantenimiento del remodelado ventricular izquierdo por sobrecarga de presión. Los TGF-ßs actúan a través de un mecanismo autocrino/paracrino, produciendo crecimiento hipertrófico de los cardiomiocitos, síntesis de componentes de la matriz extracelular por los fibroblastos y transición endotelio-mesenquimal que recluta más fibroblastos para el miocardio. Las señales celulares de TGF-ß se encuentran estrechamente reguladas por su antagonista fisiológico BAMBI (BMP and activin membrane bound inhibitor). Se trata de un pseudoreceptor incapaz de activar cascadas de señalización intracelular reduciendo, por tanto, la respuesta celular evocada por TGF-ßs. En los últimos años, ha surgido la idea de que el desequilibrio entre expresión de BAMBI y actividad de TGF-ß podría contribuir a la etiopatogenia de procesos fibróticos patológicos. Nuestro siguiente objetivo fue establecer relaciones de causalidad entre TGF-ß, diferencias de sexo y estado hormonal circulante en el remodelado ventricular izquierdo, sirviéndonos para ello de ratones modificados genéticamente que carecen del gen que codifica el antagonista BAMBI, cuya señalización por TGF-ßs está aumentada.