Modelos de sarcomagénesis basados en células madre mesenquimalesinfluencia de rb y p53

Resumen

El desarrollo del cáncer es consecuencia de la pérdida de control de la proliferación que produce un crecimiento descontrolado de un clon que ha sufrido un bloqueo de la capacidad de diferenciación como consecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas. En esta enfermedad tan heterogénea existen multitud de factores que influyen en la generación y el fenotipo del tumor. Entre los más importantes, además de las propias lesiones genéticas y epigenéticas, debemos destacar: - el tejido y/o linaje de origen de la célula en la que se origina la transformación celular - el estadio ontogénico y jerárquico de la célula en la que se origina la transformación celular: célula madre, célula progenitora o célula diferenciada - el microambiente donde se desarrolla tumor Dado que existen múltiples evidencias de que las células madre mesenquimales (MSCs) podrían ser la célula de origen de muchos tipos de sarcomas, y que los reguladores del ciclo celular, que controlan tanto la proliferación celular como la estabilidad genómica, están frecuentemente mutados en sarcomas, decidimos estudiar la influencia de la desregulación de genes cruciales en el control del ciclo celular en la transformación de las MSCs. El uso de este modelo inducido por la mutación de genes concretos en un contexto controlado nos permitirá estudiar los distintos factores que pueden afectar a la sarcomagénesis. Los objetivos concretos del trabajo han sido los siguientes: 1.- Establecer y caracterizar MSCs murinas de grasa y de médula ósea (BM) deficientes en p53, Rb o la combinación de ambos, a partir de ratones que portan las secuencias de estos genes flanqueadas por secuencias lox-P. 2.- Analizar la influencia de los reguladores del ciclo celular, p53 y Rb, en la transformación tumoral de las MSCs y de diferentes factores que influyen en la sarcomagénesis: 2.1 Influencia del tejido de origen de la MSCs (tejido adiposo versus BM) en el tipo de sarcoma generado.