Ensayo clínico fase I, abierto, cruzado y aleatorio de biodisponibilidad absoluta de sibilina oral

Resumen

JUSTIFICACIÓN: Existen datos muy recientes y relevantes en la literatura médica sobre el potencial efecto antiviral de la silibina intravenosa (iv) y su papel beneficioso como tratamiento pre/post-trasplante hepático para evitar la recurrencia de la infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC). Además, diversos estudios han demostrado que la silibina es un potente agente antiviral en pacientes con hepatitis crónica C que no han respondido a la terapia habitual con interferón pegilado y ribavirina. También es un reconocido agente hepatoprotector. Según estos datos sería interesante contar con una formulación oral, complementaria de la intravenosa, que permita su administración de forma prolongada tanto para el tratamiento como la prevención de recidivas de la enfermedad. El contar con una formulación oral podría tener impacto económico, en términos de ahorro al no tener que acudir el paciente al hospital a inyectarse las sucesivas dosis intravenosas (IV) postrasplante. En este sentido, la formulación oral, resultaría muchísimo más cómodo para el paciente recién trasplantado y favorecería el cumplimiento terapéutico, aumentándose así las probabilidades de éxito del trasplante y del tratamiento en cuestión. OBJETIVOS: Describir la biodisponibilidad absoluta de la silibina oral mediante el cálculo del Área Bajo la Curva (AUC0-∞ y AUC0- 12) tras la administración de la misma dosis de silibina por vía oral (AUCo) e intravenosa (AUCiv). Describir el perfil farmacocinético (Cmax, Tmax, t1/2) tras dosis única de ambos preparados: producto liofilizado para infusión intravenosa y combinado con fosfatidilcolina para administración oral. Estimar el coeficiente de variación (CV) interindividual. Evaluar la seguridad (acontecimientos adversos, alteraciones analíticas) y tolerabilidad. MATERIAL Y MÉTODOS: Se trata de un ensayo clínico fase I, de dosis única, abierto, cruzado y aleatorizados, donde se incluyen 8 voluntarios sanos (varones de 18 a 45 años). Existe un periodo de lavado de 7 días entre ambas secuencias de aleatorización. Se realizaran extracciones de sangre de 10 ml, en tubos heparinizados, previo a la administración del preparado correspondiente (basal) y en los siguientes tiempos después de su administración: 20min, 40min, 1h, 1h20min, 1h40min 2h, 2h30min, 3h, 4h, 6h, 8h y las 12h. Tras la administración IV además se realizarán extracciones a los 5min y 10 min. Los mismos procedimientos se repitieron en el periodo 2 de tratamiento (segundo ingreso), 1 semana después del primer ingreso. Las muestras cinéticas eran remitidas al Laboratorio Echevarne (Barcelona), el resto de determinaciones analíticas y en los periodos de reclutamiento y seguimiento (seguridad) se realizaron en la Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital Ramón y Cajal. RESULTADOS: La media de los valores de AUC0-12 fueron 23.457,89 ng * h / ml (SIL-oral) y 8.513,57 ng * h / ml valores (LEG-iv) y Cmax fueron 7.841,56 ng / ml (SIL-oral) y 2.034,93 ng / mL (LEG-iv). Relación AUC0-12 era 36,14, 90% CI (29.79- 43.85) y la relación de Cmax fue 26,07, 90% CI (20.54- 33.08). Se observó ninguna alteración clínicamente significativa en los valores de laboratorio o anomalías en el ECG. No se informaron eventos adversos graves. CONCLUSIONES: Se cumplen todos los objetivos del ensayo, demostrándose que la biodisponibilidad oral Silibina fue significativamente menor (35%) que la formulación iv. Por lo tanto, sería necesario un aumento de 2,8 veces en la dosis oral para conseguir concentraciones plasmáticas equivalentes para una dosis dada iv. La administración de la silibina fue bien tolerada.