Estudio de correlación estructura-actividad y mecanismo de acción de inhibidores de la amiloidosis relacionada con la transtiretina

Résumé

Las enfermedades neurodegenerativas tienen como denominador común la deposición de fibras amiloides en algunos órganos vitales y cerebro. Una de las enfermedades amiloides que destaca por tratarse de un buen modelo de este tipo de patologías son las neuropatías periféricas causadas por la proteína plasmática de transporte transtiretina (TTR). Una de las funciones de TTR es la de transporte de las horonas tiroideas (T4). TTR sedisocia en monómeros antes de la formación de fibras amiloides. Así pues, una estrategia encaminada a estabilizar el tetrámero mediante miméticos del substrato natural (la hormona tiroxina) abre la oportunidad al avance de las enfermedades amiloides asociadas a TTR. Desde 1998 el grupo de J.W Kelly del Departamento de Química del Scripps Reserach Institute (California, USA) viene trabajando en una nueva estrategia para la amiloidosis de la transtiretina. Esta estrategia está basada en la estabilización del tetrámero por unión a ligandos -moléculas pequeñas- que mimeticen la unión a la tiroxina pero que no posean actividad hormonal o sea mimética de la tiroxina. Entre otros destaca la potencia inhibitoria de los antinflamatorios no esteroideos (AINES) tales como el dflunisal o el ácido flufenámico. Así, partiendo de la idea de que los ligandos naturales de la transtiretina contienen átomos de yodo en su estructura, se decidió yodar el diflunisal y el ácido flufenámico y analizar su actividad biológica. El resultado fue que el yododiflunisal era más activo que su análogo no yodado pero no ocurría el mismo efecto con el ácido flufenámico. Por tanto, siguiendo con esta línea, uno de los principales objetivos de esta Tesis, es la síntesis y caracterización de 20 derivados del diflunisal, 16 de los cuales no se han descrito anteriormente en la literatura y demostrar, que la incorporación de átomos de yodo mediante el agente de yodación IPy2BF4, potencia la capacidad inhibitoria de estos derivados. Las p