Mecanismos inmunosupresores de la microglía del mesencéfalo en modelos de neuroinflamación y daño neurológico

Resumen

La microglía es la principal defensa inmunológica del sistema nervioso central (SNC). Estas células tienen la capacidad de interaccionar con linfocitos y monocitos, que se infiltran desde la periferia para asistir a la microglía en la defensa del SNC. Mediante las técnicas de secuenciación masiva se ha podido comprobar la gran heterogeneidad que existe en este tipo celular y cómo las subpoblaciones celulares varían en función de la edad y de su localización. Estos datos sugieren que el tipo de repuesta frente a un daño podría ser diferente en función de la región implicada y de la actividad basal de estas células. Por lo tanto, la hipótesis de este trabajo es que en condiciones patológicas se produce una reacción inflamatoria específica que podría modular el daño neuronal. Por ello, se propone determinar la alteración regional del sistema inmune innato y adaptativo en distintos modelos experimentales de enfermedad y su relación con la muerte neuronal combinando técnicas de secuenciación de RNA, purificación de células, citometría de flujo e histología en distintas regiones cerebrales. De manera basal, la microglía del mesencéfalo presenta un estado de activación más elevado que la del hipocampo, corteza o estriado. La administración de lipopolisacárido produjo la clásica respuesta proinflamatoria. De manera particular en el mesencéfalo se produjo una clara reacción inmunosupresora caracterizada por una disminución de la infiltración de linfocitos T CD4+ y un aumento de los linfocitos Treg. Esta tendencia también se observó en modelos experimentales de enfermedad de Parkinson, donde la microglía del mesencéfalo provocó el bloqueo de la infiltración de linfocitos T junto con un aumento en la proporción de Treg. Por el contrario, en el estriado se activaron específicamente los linfocitos CD8+, aumentando la producción de TNFα y adoptando un fenotipo de linfocitos T residentes de memoria. Esta intercomunicación también se observó en un modelo de traumatismo con disbiosis microbiana. El bloqueo inicial de la infiltración de monocitos en el tejido dañado debido al tratamiento antibiótico impidió la infiltración de los linfocitos T a largo plazo. Además, la microglía presentó un fenotipo proinflamatorio mucho más temprano que los animales con la microbiota normal. Los resultados de este trabajo muestran cómo las respuestas de la microglía están condicionadas por la heterogeneidad regional y el tipo de daño, generando una respuesta inmune característica de cada situación. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas terapias de neuroprotección basadas en la inmunomodulación, deberían tener como diana respuestas microgliales específicas.