Farmacocinética del trastuzumab subcutáneo en pacientes con cáncer de mama her2-positivo no metastásico

Resumen

En los últimos años ha adquirido una enorme importancia las concentraciones plasmáticas de trastuzumab alcanzadas durante el tratamiento. Así, en pacientes con cáncer gástrico, se ha establecido una clara relación entre las Cp iniciales de fármaco y la supervivencia de los mismos. Sin embargo, el conocimiento actual a cerca de la farmacocinética del trastuzumab, proviene fundamentalmente de la formulación IV en un régimen posológico ajustado al peso corporal del paciente. Por tanto, el objetivo de la presente tesis doctoral será el de caracterizar la farmacocinética del trastuzumab SC en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo no metastásico, identificando las variables que condicionan una exposición farmacodinámica inadecuada desde el inicio del tratamiento. Del mismo modo, se analizará la estabilidad de trastuzumab en muestras biológicas en condiciones habituales de almacenamiento (4 y -20ºC). Se trata de un estudio observacional, prospectivo y unicéntrico realizado en el Hospital Universitario de Canarias durante el periodo 2015 – 2019. Se incluyeron aquellos pacientes, mayores de 18 años, con diagnóstico de cáncer de mama HER2-positivo histológicamente confirmado, no metastásico, que fuesen a recibir trastuzumab SC como parte del tratamiento de su enfermedad y que aceptasen, de manera voluntaria, participar en el estudio. La administración del fármaco se llevó a cabo el día 1 de cada ciclo (ciclos de 21 días), en un régimen de dosificación fija de 600 mg. Las muestras de sangre, para la determinación de las Cp de trastuzumab, se recogieron el día 1 del segundo ciclo antes de la administración de la segunda dosis de trastuzumab (Cmin). Las muestras sanguíneas fueron conservadas a -20ºC hasta el momento del análisis. La determinación de las Cp se realizó mediante técnica de inmunoensayo (ELISA) (SHIKARI® Q-TRAS) con el sistema automatizado de análisis TRITURUS® (Grifols®). Para minimizar la variabilidad interna del procedimiento cada muestra se analizó por duplicado, los resultados se presentan como la concentración media de cada determinación. Se analizó la estabilidad de trastuzumab en muestras de suero y sangre conservadas bajo diferentes condiciones de temperatura. El fármaco permanece estable durante al menos 72 horas y 5 días en muestras de sangre o plasma respectivamente, cuando se conservan a 4°C y hasta un año en plasma almacenado a –20°C. El análisis retrospectivo de las Cmin de trastuzumab tas la primera administración del fármaco por vía SC, reveló como, de los 19 pacientes incluidos en el estudio, sólo el 47,4% (n=9) alcanzó una Cmin ≥20 μg/mL. El IMC y el peso del paciente fueron las principales variables que se asociaron con la consecución de Cp eficaces desde el inicio del tratamiento, existiendo una relación inversamente proporcional entre el peso y el IMC del paciente y las Cp observadas. Así, mientras que el 89% de los pacientes con un IMC ≤ 30 kg/m2 alcanzaron una Cmin ≥ 20 μg/mL, este porcentaje fue de, sólo el 11% en aquellos pacientes con un IMC > 30 kg/m2 (p < 0,01). Para analizar la influencia del régimen de dosificación en la consecución de Cp eficaces de trastuzumab desde el inicio del tratamiento, se analizaron las Cmin tras la primera administración del fármaco en función de la estrategia posológica utilizada en 50 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo no metastásico. Dieciséis (32%) pacientes recibieron la primera dosis de trastuzumab IV (T-IV) y 34 (68%) pacientes por vía SC (T-SC). La edad media fue de 55,6 años (36 - 79 años) y presentaban un IMC promedio de 28 kg/m2 (19 - 42 kg/m2). Las Cmin tras el ciclo 1 fueron superiores en el grupo de T-IV, respecto al grupo de T-SC (24,9 μg/mL [14.2 – 34.2]) vs 21.2 μg/mL [5.3 – 56.7], p= 0.03). Del mismo modo, la proporción de pacientes que alcanzaron Cmin ≥ 20 μg/mL fue significativamente mayor en el grupo de T-IV (93,8 vs. 67,6%, p= 0,042). La proporción de pacientes que alcanzaron un Cmin ≥ 20 μg/mL en el grupo T-IV fue independiente del IMC del paciente. Así, el 100% de los pacientes con IMC ≤ 30 kg/m2 alcanzaron un Cmin ≥ 20 μg/mL, frente al 90% con IMC > 30 kg/m2, p= 0,63. Sin embargo, en el grupo de T-SC, la proporción de pacientes que alcanzaron dicho objetivo farmacocinético, fue significativamente mayor en aquellos pacientes con un IM ≤ 30 kg/m2 (87,5 vs 20% respectivamente (p < 0,001).