Modulación de la transmisión sináptica inducida por IGF-I en neuronas piramidales de la corteza infralímbica y de barriles

Resumen

IGF-I es un péptido con funciones tróficas bien estudiadas. Sin embargo, su papel como neuromodulador es objeto de debate. Algunas investigaciones han estudiado la acción del IGF-I sobre la transmisión sináptica tanto excitadora como inhibidora y sobre la excitabilidad neuronal. De hecho, IGF-I afecta a la extensión de los campos receptivos, y reduce el umbral de generación de potenciales de acción en respuesta a estímulos en la corteza somatosensorial, además de aumentar de la actividad del electrocorticograma (ECG) en esta corteza. Se ha demostrado que, en la modulación de la transmisión sináptica, los astrocitos juegan un papel muy importante. Asimismo, estos pueden sintetizar IGF-I y presentan en su membrana plasmática receptores de IGF-I (IGF-IR). Aquí se muestra que el IGF-I incrementa la excitabilidad e induce una potenciación a corto plazo (STP) de las corrientes postsinápticas excitadoras (EPSC) en neuronas piramidales de capa 2/3 de la corteza de barriles del ratón. Sin embargo, IGF-I genera una modulación dual del EPSC ya que se observa una depresión a largo plazo (LTD) presináptica del EPSC cuando la acción del IGF-I es en ausencia de potenciales de acción o de incrementos de calcio citosólico postsináptico. Adicionalmente, también induce una LTD de las corrientes postsinápticas inhibidoras (IPSC). Aunque la potenciación del EPSC mediada por IGF-I requiere la activación de los receptores de adenosina A1 y A2A y los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) del grupo I, solo la activación de los A2A es necesaria para la depresión del EPSC y del IPSC. En adición, tanto la modulación dual del EPSC como del IPSC son dependientes de aumentos de calcio citosólito astrocitario. Por tanto, IGF-I podría tener una funcionalidad en procesos de memoria asociativa tanto in vitro como in vivo al inducir metaplasticidad favoreciendo la plasticidad sináptica inducida por protocolos de Spike Timing dependent plasticity (STDP). Por otro lado, los niveles de IGF-I se han relacionado con procesos emocionales, estando disminuidos en la corteza prefrontal medial (mPFC) de ratas con ansiedad asociada a diabetes mellitus. Esta corteza es fundamental en la memoria del miedo condicionado, habiéndose demostrado que los aumentos de excitabilidad neuronal y eficacia sináptica en neuronas piramidales de capa 5 facilitan la memoria de extinción. En esta tesis denostamos que IGF-I tiene la capacidad de disminuir las corrientes de potasio dependientes de calcio que median la posthiperpolarización de cinética lenta (sIAHP), lo que produce un aumento de la excitabilidad. Además, IGF-I deprime a largo plazo tanto las corrientes sinápticas excitadoras como la inhibidoras, traduciéndose en una potenciación a largo plazo (LTP) de los potenciales postsinápticos. A nivel comportamental, estos efectos moduladores de IGF-I en la actividad de la mPFC resulta en una facilitación de la extinción del miedo condicionado.