Alfa-klotho, inflamación y mortalidad en pacientes alcohólicos

Resumen

α Klotho es una hormona antienvejecimiento con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Algunos estudios sugieren que Klotho aumenta en respuesta al aumento del daño oxidativo y la inflamación, por lo que se ha informado una relación directa con la mortalidad en pacientes sépticos. El alcoholismo, especialmente cuando se produce cirrosis hepática, es una afección proinflamatoria. OBJETIVOS: 1. Determinar los niveles de Klotho en sangre en pacientes alcohólicos, cirróticos y no cirróticos, comparándolos con los de un grupo control. 2. Analizar las relaciones entre los niveles de Klotho y las alteraciones clínico-biológicas de estos pacientes. 3. Analizar si existe relación entre el estado proinflamatorio del paciente alcohólico y los niveles de alfa Klotho. 4. Analizar si existe relación entre mortalidad y niveles de alfa Klotho. MÉTODOS: Incluimos 176 alcohólicos bebedores todos ellos de grandes cantidades de alcohol (mediana = 184 g/día; rango intercuartílico -IQ- 100 – 240 g/día) durante tiempo prolongado (mediana 30 años, rango IQ 23-40 años) y 38 controles de similar edad (p= 0.07) y sexo (p>0.05), no encontrando diferencias significativas entre ambos grupos (Z=1.51; p=0.13). Se recogieron datos epidemiológicos, gramos de alcohol consumidos al día, tiempo de consumo, tabaquismo, comorbilidades, tiempo de seguimiento del paciente, valoración de la función hepática y análisis de la función corporal. Determinamos los niveles séricos de Klotho, factor de necrosis tumoral (TNFα), interleucina (IL) -6, IL-8, IL-4, IL-10, Interferon gamma (INF-γ), Factor de crecimiento derivado de plaquetas C (PDGF-C), Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y malondialdehído (MDA), además de variables de laboratorio rutinarias. RESULTADOS: Comparando los niveles de alfa klotho entre cirróticos, no cirróticos y controles, observamos que los niveles de alfa klotho son marcadamente diferentes entre los 3 grupos (KW=38.41; p<0.001). En la muestra global de pacientes se observaron relaciones estrechas entre alfa Klotho y albúmina (rho= -0.15; p=0.048), protrombina (rho= -0.40; p<0.001) y bilirrubina (rho=0.40; p<0.001). Así mismo los pacientes con ascitis presentaban niveles más elevados de alfa klotho (Z=5.38; p<0.001), observándose un resultado similar al comparar los niveles de alfa klotho en pacientes con encefalopatía y sin encefalopatía (Z=2.67; p=0.008). Como era de esperar existen diferencias marcadamente significativas al comparar los niveles de alfa klotho con los grupos de Child (KW=17,17 p<0.001). Por lo tanto, los niveles de alfa klotho guardan una relación estrecha con la función hepática elevándose a medida que esta se deteriora. La relación inversa de los niveles de alfa klotho con función hepática se aprecia también, aunque de forma menos marcada en el subgrupo de cirróticos. Por lo tanto, los niveles de alfa klotho guardan en los pacientes cirróticos un comportamiento similar al observado en el total de pacientes, elevándose a medida que progresa la enfermedad. Los niveles de alfa klotho no guardan relación alguna con el estado nutricional del paciente, a excepción de una relación directa con la masa magra en cirróticos, independiente de la ascitis. Encontramos una relación inversa entre los niveles de alfa klotho y colesterol total (rho=-0.35; p<0.001), LDL colesterol (rho=-0.26; p=0.001) HDL colesterol (rho=-0.21; p=0.019) y triglicéridos (rho=-0.29; p<0.001). Agrupando nuestros pacientes en dislipémicos y no dislipémicos hemos constatado que los pacientes dislipémicos presentan niveles de alfa klotho muy inferiores a los no dislipémicos (Z= 3.72; p<0.001). Los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda presentaban unos niveles de alfa klotho más bajos que aquellos sin hipertrofia ventricular izquierda (Z=2.61; p=0.01). Al realizar una regresión logística incluyendo cirrosis e hipertrofia ventricular izquierda vemos que la relación entre niveles de alfa klotho e hipertrofia ventricular izquierda obedece realmente a la presencia de cirrosis. Un idéntico resultado se obtiene si además incluimos la variable colesterol total: el único parámetro relacionado con alfa klotho es la cirrosis hepática. Realizamos un estudio de regresión logística para determinar si la relación entre colesterol y niveles de alfa klotho era independiente de los parámetros de función hepática. Al realizar un análisis de regresión múltiple introduciendo colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos, albúmina, protrombina y bilirrubina como variables independientes, encontramos que los únicos parámetros que guardaban una relación independiente con la alfa klotho eran la protrombina (t= 4.67; p<0.001; beta=-0.36) y los triglicéridos (t= 2.12; p=0.035; beta=-0.16). Por lo tanto, existe una relación entre niveles de alfa klotho y lípidos en sangre (triglicéridos y colesterol total) que es independiente de la función hepática. La medida de la respuesta inflamatoria presentaba diferencias muy marcadas entre los pacientes alcohólicos y los controles, exceptuando el TGF-β. Los niveles de alfa klotho guardan relación directa significativa con los niveles de TNFα (rho=0.28; p=0.001) e inversa con los niveles de PDGF-C (rho=-0.42; p=0.001; Figura R42) y TGF-B (rho=-0.39; p<0.001). En pacientes cirróticos observamos que la relación entre alfa klotho y TNFα es aún más estrecha (rho= 0.53; p<0.001). De forma similar a como ocurría en el grupo global, los niveles de alfa klotho eran significativamente más elevados en los pacientes con valores de TNFα por encima de la mediana (Z=4.53; p<0.001). Análisis de Supervivencia: se asoció mayor mortalidad valores más elevados de alfa Klotho, TNFα, creatinina, tanto en la muestra global como en cirróticos. Niveles bajos de colesterol total, albúmina y plaquetas se asociaron a mayor mortalidad en ambos grupos. Al realizar un análisis multivariante introduciendo alfa Klotho, TNFα, grupos de Child-Pugh, colesterol total, plaquetas, edad y creatinina, son el colesterol total por debajo de la mediana en primer lugar y la creatinina en segundo las variables que se relacionan de forma independiente con la supervivencia. CONCLUSIONES: 1. En concordancia con estudios previos de nuestro grupo los niveles de alfa klotho estaban marcadamente más elevados en cirróticos, guardando una relación directa con el deterioro de la función hepática. En cambio, se relacionaban de forma inversa con hormonas involucradas en la fibrogénesis como TGFbeta y PDGF. 2. Los niveles de alfa klotho guardan relación estrecha directa con los niveles de TNF alfa. Aunque los niveles de TNF son también superiores en cirróticos que en no cirróticos, la relación del klotho con los mismos es independiente de la cirrosis hepática. 3. La mortalidad en nuestra serie fue elevada (33,52%). Los niveles elevados de alfa Klotho se asociaron a mayor mortalidad en cirróticos. 4. En el grupo total de pacientes el primer factor relacionado de forma independiente con una mayor mortalidad fue el colesterol total por debajo de la mediana, desplazando incluso a la edad y al índice de Child Pugh. 5. Existe una relación inversa entre niveles de alfa klotho y lípidos en sangre (triglicéridos y colesterol total) que es independiente de la función hepática. 6. Los niveles de alfa klotho guardaron relación estrecha con la hipertrofia ventricular izquierda, aunque en un análisis multivariante se observa que dicha relación depende de la presencia de cirrosis. No hubo relación con ningún otro de los parámetros relacionados con el riesgo vascular.