Regulation of BK channel by tungstate and its relevance for the control of vascular tone and intracellular signalling

Resumen

El canal de potasio (K+) de alta conductancia dependiente de voltaje y Ca2+ (BK) y compuesto por la subunidad "alpha" (formadora del poro) y la subunidad reguladora "beta"1, tiene un papel fundamental en el control del tono arterial. Cambios en la función del canal tienen una relación directa con modificaciones en la presión sanguínea tanto en modelos animales como en humanos. El tungstato, un compuesto con propiedades antidiabéticas y antiobesidad, también reduce la presión sanguínea en modelos animales de hipertensión y síndrome metabólico, aunque los mecanismos subyacentes no son del todo conocidos. Esta Tesis, evalúa el efecto del tungstato sobre la función del los canales BK y su relevancia en la regulación de la resistencia vascular y la señalización intracelular. Nuestros resultados demuestran que el tungstato activa los canales BK en una manera "beta"- y Mg2+-dependiente, induciendo vasodilatación de arterias murinas que expresan la subunidad "beta"1. Nuestros análisis funcionales junto a estudios estructurales comparativos sugieren que, aunque el sitio de interacción del tungstato está situado en la subunidad "alpha", su efecto positivo sobre el canal requiere residuos pertenecientes al lazo extracelular de la subunidad "beta"1 implicados en la estabilización del sensor de voltaje del canal BK en su configuración activa. Además, hemos observado que la fosforilación de ERK inducida por el tungstato y mediada por proteínas Gi/o está potenciada en presencia de canales BK"alpha""beta"1.