Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy

Resumen

El modelo clásico del ciclo celular consiste en una secuencia de eventos ordenados que conducen a la duplicación del ADN y finalmente a la división celular. Para prevenir la inestabilidad genómica y muerte celular, la replicación del ADN y la división celular necesitan estar correctamente coordinadas. Sin embargo, cómo las células perciben que la replicación del ADN está terminada y cómo y cuándo se desencadena la mitosis aún no se comprende completamente. Durante los últimos años, muchos artículos han demostrado que modificaciones postraduccionales como la ubiquitinación, pueden regular todos estos procesos. En este contexto, recientemente describimos que la inhibición de la deubiquitinasa USP7 conduce a una terminación prematura de la replicación del ADN y a daño en el ADN por razones que desconocíamos. Durante esta tesis, hemos usado esta herramienta para investigar cómo o sí la terminación de la replicación del ADN es la señal que induce la entrada mitótica, asegurando que la segregación cromosómica no se inicie antes de que se haya replicado todo el genoma. Nuestros resultados sugieren que la inhibición de USP7 conduce a la ubiquitinación de varios factores de replicación y su desplazamiento de los replisomas, mientras que al mismo tiempo desencadena una activación prematura de las quinasas mitóticas (por ejemplo, CDK1) a lo largo del ciclo celular. Mecanísticamente, encontramos que los inhibidores de USP7 imitan los efectos de la inhibición de la fosfatasa PP2A. Todo ello da como resultado la condensación cromosómica prematura y la muerte celular, la cual no está mediada por P53. Por el contrario, la toxicidad de los inhibidores de USP7 puede contrarrestarse con los inhibidores de CDK1 o activadores de PP2A, que limitan la activación del programa mitótico. Nuestros resultados indican que los efectos anticancerígenos de los inhibidores de USP7 no dependen únicamente como se pensaba de P53, sino que están relacionados con la activación prematura de la maquinaria mitótica en las células que no han terminado la replicación del ADN. Además de su interés terapéutico frente al cáncer, nuestro trabajo sugiere la existencia de un código de señalización basado en ubiquitinación que coordina la terminación de la replicación del ADN con la entrada mitótica