Factores inmunológicos asociados a la aparición de eventos no sida y al control espontáneo de la infección por el VIH

Zusammenfassung

La presente Tesis Doctoral se ha centrado en estudiar uno de los principales problemas clínicos de los pacientes infectados por VIH bajo tratamiento antirretroviral combinado (TARc), que es la prevalencia y morbi-mortalidad de procesos no definitorios de SIDA, entre los que se incluyen las enfermedades cardiovasculares. En un diseño longitudinal nosotros hemos observados que, elevados niveles de linfocitos T-CD8+ que expresan el marcador CCR5 junto a altos niveles de monocitos que expresan diferentes marcadores de activación, preceden a la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes infectados por VIH bajo TARc supresor (Tarancon-Diez L et al. Throm Haemost. 2017). En este mismo escenario también hemos estudiado la asociación de un polimorfismo en el receptor 4 tipo-toll (TLR4) con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Encontramos que la variante genética TLR4 Asp299Gly se asocia con eventos cardiovasculares, así como con un perfil proinflamatorio de los monocitos (Tarancon-Diez L et al. AIDS 2018). Además de la importancia del polimorfismo Asp299Gly, en este trabajo encontramos una asociación entre la coinfección por VHC e infecciones bacterianas con la aparición de enfermedades cardiovasculares. Estas observaciones fueron posteriormente corroboradas en una cohorte mayor, confirmando el papel de la coinfección por VHC junto con el efecto acumulativo de otras infecciones en el desarrollo de estas patologías (Genebat M, Tarancon-Diez L et al. Manuscrito en preparación). En relación con estos resultados, también hemos encontrado una asociación de la deleción delta32 en el gen CCR5 (CCR5Δ32) en heterocigosis, con una mejor progresión clínica en pacientes infectados por VIH durante la era de Tratamientos Antirretrovirales de Gran Actividad (TARGA) (Ruiz-Mateos E, Tarancon-Diez L et al. Antiviral Res. 2017). El escenario descrito hasta ahora se refiere a lo que ocurre en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, existe una pequeña proporción (<1%) que tienen la peculiaridad de mantener espontáneamente la carga viral indetectable durante largos periodos de tiempo en ausencia de tratamiento antirretroviral; son los “controladores de élite” (CE). La segunda parte de la presente Tesis Doctoral se ha centrado en el fenómeno de control espontáneo del VIH. Hemos identificado diferencias inmunológicas y virológicas entre CE que a lo largo del tiempo, pierden el control virológico espontáneo del VIH y CE que mantienen persistentemente el control virológico; nuestros hallazgos permiten una definición fenotípica más exhaustiva del controlador, que puede constituir un modelo de “cura funcional”, con potencial impacto en el diseño de vacunas y estrategias inmunoterapéuticas. Adicionalmente en estos sujetos observamos un perfil proteómico y metabólico característico, bajo nivel de marcadores de inflamación, baja diversidad viral y alta polifuncionalidad anti-VIH específica (Rodriguez-Gallego E, Tarancon-Diez L et al. J Infect Dis. 2018, Tarancon-Diez L et al. Manuscrito en preparación).