Simulación numérica de cápsides víricas con modelos de grano grueso

Resumen

Esta tesis trata sobre la estructura, la dinámica de modos normales y la respuesta mecánica frente a hendimientos de virus icosaédricos. El objetivo es caracterizar estas propiedades mediante modelos de grano grueso. Las estructuras geométricas de cápsides icosaédricas de una y varias capas se reproducen con éxito mediante la definición y optimización global de las co rrespondientes funciones de diseño, las cuales han tomado formas simples. Las subunidades de la cápside se identifican primero como unidades constituyentes a una determinada escala de grano grueso. Estas unidades se toman como partículas puntuales situadas en un número adecuado sobre superficies esféricas concéntricas. En la definición de la función de diseño, primero se asigna un coste a los empaquetados esféricos de las partículas, que es mínimo cuando éstos son óptimos. A tal efecto, se toma el problema de Thomson como modelo de función de coste, donde se minimiza la energía potencial electrostática entre partículas cargadas idénticas. En algunos casos es necesario incorporar restricciones de simetría icosaédrica como campos externos que actúan sobre las partículas. Sin embargo, las funciones de coste más sencillas pueden obtenerse separando las partículas en conjuntos disjuntos no equivalentes con interacciones distintas, o introduciendo huecos (ausencia de partículas) que interaccionen entre sí y con las partículas reales. Estas funciones pueden adaptarse para reproducir cualquier estructura de la cápside que se encuentre en los virus reales. Las estructuras ausentes en la naturaleza requieren diseños significativamente más complejos. Se asignan medidas de contenido de información y complejidad tanto a las funciones de coste como a las geometrías de la cápside. En términos de estas medidas, las estructuras icosaédricas y las funciones de coste correspondientes son las soluciones más simples. Por otra parte, se presenta un modelo teórico de grano grueso de mínima resolución (escala de capsómeros) para el estudio de las propiedades dinámicas y mecánicas de las cápsides icosaédricas de los virus. En este modelo, la cápside se representa como un sistema de muchos cuerpos que interactúan entre sí y cuyos elementos son subunidades de la cápside (capsómeros), que se tratan como cuerpos rígidos tridimensionales. La energía potencial de interacción total se escribe como una suma de las interacciones capsómero-capsómero por pares. Se propone una interacción binaria anisótropa mínima y completa que incluye una matriz hessiana de constantes de fuerza independientes. En este modelo de interacción, los capsómeros tienen simetría axial de orden n>2. El modelo completo de grano grueso preparado para describir adecuadamente la respuesta lineal del sistema se aplica para analizar el espectro de modos normales de baja frecuencia de la cápside icosaédrica T=1 del Virus Satélite de la Necrosis del Tabaco (VSNT). Los parámetros del modelo se ajustan para que el espectro de frecuencias coincidia con el predicho por los cálculos atomísticos de Dykeman y Sankey [Dykeman and Sankey, Phys. Rev. Lett., 2008, 100, 028101]. Dos opciones de capsómeros son compatibles con la simetría icosaédrica de la cápside, a saber, pentones (n=2) y trímeros (n=2). El modelo es capaz de descubrir inestabilidades latentes cuyo análisis es congruente con los conocimientos actuales sobre la cápside del VSNT, que no se autoensambla en ausencia de ARN y es térmicamente inestable. La sencilla generalización y simplificación del modelo más allá del régimen lineal y su exhaustividad lo convierten en una herramienta prometedora para interpretar teóricamente muchos datos experimentales, como los que un Microscopio de Fuerza Atómica (MFA) puede proporcionar, o incluso para comprender mejor procesos alejados del equilibrio, como el autoensamblaje de la cápside. En particular, se ha comprobado que es capaz de reproducir el hendimiento del Virus Diminuto del Ratón (VDR) dentro del error experimental, revelando además, las diferentes propiedades del proceso en función del eje de simetría sobre el que se lleve a cabo el proceso. Los parámetros óptimos de la generalización del modelo fuera del régimen lineal se obtienen mediante la minimización de una función de error con base en los datos experimentales disponibles, a saber, la constante elástica, eje por eje, la hendidura crítica promedio y la imposición de que la energía total de la cápside coincida con la dada por interacciones binarias de corto alcance, favoreciendo que sólo sean relevantes a primeros vecinos. Las interacciones a segundos vecinos son consecuencia únicamente de la forma del potencial y, tras optimizar los parámetros del modelo, se logra que éstas resulten despreciables, de manera que los capsómeros interaccionan entre sí por contacto, como cabe esperar. Las constantes de fuerza óptimas ajustan razonablemente más allá de la configuración de mínimo global.