Preparación, aplicaciones y reactividad de nuevos derivados de iminoazúcaresSíntesis de análogos del FK866 con propiedades anticáncer

Resumen

En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado la síntesis de nuevos (pirrolidín-2-il)-Ctriazoles con configuración L-fuco mediante reacciones tipo “click” de cicloadición 1,3- dipolar de Huisgen catalizadas por Cu(I) (CuAAC) entre un alquinil-iminoazúcar y una colección de azidas comerciales/sintéticas. Los derivados obtenidos por síntesis paralela se han analizado como inhibidores de α-fucosidasas mediante análisis in situ de las reacciones “click”, evitando la preparación y purificación a escala de laboratorio de cada uno de los compuestos. Los nuevos derivados resultaron ser inhibidores selectivos de α-fucosidasas en el rango nanomolar, destacando aquellos que incorporan el anillo de triazol unido directamente al C-2 del anillo de pirrolidina y que además, presentan un resto de furano contiguo al anillo de triazol. Adicionalmente, se ha descrito la síntesis de nuevos derivados de pirrolizidinas polihidroxiladas mediante reacciones tipo “click” y su evaluación biológica como inhibidores de glicosidasas, poniendo de manifiesto la influencia de la configuración y del tipo de sustitución en C-6 del iminoazúcar en las propiedades como inhibidores enzimáticos. Esta aproximación ha permitido identificar un cabeza de serie con interesantes propiedades como inhibidor de α-galactosidasas. Por otra parte, se ha preparado una librería de catalizadores amino-fosfina con estructura de 1,4-iminociclitol a partir de azúcares comerciales. Se ha estudiado su aplicación en cicloadiciones [3+2] entre alenoatos de alquilo e iminas deficientes en electrones, obteniéndose de forma eficiente 3-pirrolinas-2,5-disustituidas con una enantioselectividad moderada. La posibilidad de preparar los correspondientes organocatalizadores enantioméricos ha permitido obtener 3-pirrolinas enantioméricas de forma eficiente con resultados semejantes a nivel de rendimiento, diastereo- y enantioselectividad en cada uno de los sustratos estudiados. De forma adicional, se ha llevado a cabo un estudio preliminar de la aplicación de las fosfinas sintetizadas y de sus fosfitos análogos como ligandos hemilábiles de tipo P,N en reacciones de sustitución alílica catalizada por Pd y de tipo P,O en hidrogenaciones de olefinas catalizadas por Ir. Los resultados obtenidos son prometedores, alcanzándose excelentes enantioselectividades para la mayoría de sustratos estudiados. Asimismo, se ha llevado a cabo la síntesis enantioselectiva de δ-lactonas bicíclicas mediante una reacción en cascada Michael-Michael-Lactonización (MML) entre enonasmalonatos y cloruros de ácido catalizada por una isotiourea quiral. La apertura in situ de las lactonas obtenidas ha originado ciclopentanos 1,2,3,4-tetrasustituidos estables manteniendo la integridad de los nuevos centros estereogénicos formados. Finalmente, se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos análogos del compuesto antitumoral FK866. Estos derivados incorporan uno o dos átomos de flúor o cloro en el anillo de piridina con el objetivo de minimizar la N-oxidación in vivo del compuesto de referencia (FK866), mejorando su biodisponibilidad. Adicionalmente, incorporan distintos grupos acilo funcionalizados unidos al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina con el objetivo de aumentar la diversidad y establecer relaciones estructura-actividad. Se ha evaluado la actividad anticáncer de los derivados preparados frente a diversas líneas celulares de cáncer de páncreas, observándose en algunos de los derivados fluorados obtenidos una mayor capacidad antiproliferativa y menor citotoxicidad que las del compuesto modelo FK866.