Diseño y caracterización de medicamentos de liberación prolongada utilizando nuevos polímeros biodegradables

  1. Campiñez Robustillo, María Dolores
Zuzendaria:
  1. Isidoro Caraballo Rodríguez Zuzendaria
  2. Mercedes Ángela Aguilar De Leyva Zuzendaria

Defentsa unibertsitatea: Universidad de Sevilla

Fecha de defensa: 2017(e)ko uztaila-(a)k 07

Epaimahaia:
  1. José Bruno Fariña Espinosa Presidentea
  2. Carmen Ferrero Rodríguez Idazkaria
  3. Maria Esther Gil Alegre Kidea
  4. José María Suñé Negre Kidea
  5. Carla Caramella Kidea

Mota: Tesia

Teseo: 473253 DIALNET lock_openIdus editor

Laburpena

En la presente sección se muestra un resumen global de los resultados obtenidos tras el estudio y la caracterización de los polímeros para el diseño de medicamentos orales de liberación controlada. El estudio de las características reológicas, granulométricas y morfológicas se ha llevado a cabo para todos los polímeros y se ha aplicado una innovadora técnica llamada sistema experto SeDeM. El sistema experto SeDeM es una herramienta basada en el estudio experimental y la determinación cuantitativa de parámetros de caracterización reológica de sólidos pulverulentos que tiene por objetivo determinar si una sustancia es adecuada para la producción de comprimidos por compresión directa, proporcionando información de las principales propiedades del polvo. Los resultados obtenidos han sido expresados gráficamente mediante el diagrama SeDeM, proporcionando resultados unificados y constituyendo una útil base de datos para preformulación y formulación de formas farmacéuticas sólidas, donde es posible observar fácilmente las propiedades del producto que necesitarían ser modificadas para mejorar la formulación. Por otro lado, mediante el uso de este método, es posible calcular a través del perfil paramétrico (radio medio) y el índice de buena compresibilidad (IGC) la habilidad de los polímeros para ser procesados mediante compresión directa. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1 y se puede observar que son muy próximos a 5, que es el valor considerado adecuado para compresión directa sin la adición de agentes lubrificantes. Estos resultados son novedosos y sorprendentes, siendo superiores a los resultados publicados para excipientes comerciales como el Methocel K15M Premium® (4.52). Tras la caracterización reológica de los excipientes, se han elaborado lotes de sistemas matriciales conteniendo diferentes porcentajes de los polímeros y usando teofilina anhidra como fármaco modelo. La Tabla 2 muestra la composición de las formulaciones elaboradas. Se ha llevado a cabo la caracterización tecnológica (aspecto externo, medida de las dimensiones externas, peso y resistencia a la rotura) de las matrices elaboradas con los polímeros seleccionados. Todos los lotes de comprimidos elaborados presentaron un color y aspecto uniforme, no apreciándose fisuras ni imperfecciones que pudieran ser indicativas de problemas de compresión. Los resultados obtenidos muestran una alta uniformidad de peso, diámetro y altura, indicativa de unas buenas propiedades de flujo. Los valores de resistencia a la rotura (> 100N) muestran la alta compactabilidad que presentan los polímeros utilizados. Por otro lado, se ha llevado a cabo la caracterización biofarmacéutica mediante el estudio de la liberación de teofilina en agua desionizada (900 ml) a 37±0.5°C para los lotes de matrices elaborados con PU(TEG-HMDI) y PTU(DTT-HMDI), utilizando el aparato de disolución tipo 2 (Sotax AT7, Basilea, Suiza) a 50 rpm. La teofilina liberada se ha cuantificado por espectrofotometría UV-Vis. Estos polímeros mostraron una alta capacidad para controlar la liberación del fármaco. En el caso de las matrices elaboradas con el polímero PU(TEG-HMDI), cabe destacar que tan solo era necesario un 10% p/p de excipiente para controlar la liberación del fármaco durante ocho horas. Con respecto al estudio de los puntos críticos del polímero PU(TEG-HMDI), el umbral de percolación ha sido estimado entre un 10 y un 20% p/p (9.9% y 19.1% v/v). Para el polímero PTU(DTT-HMDI), se estimó su umbral de percolación entre el 20 y 30% p/p (21.3% y 32.3% v/v). Este hecho que es muy importante a la hora de diseñar sistemas de liberación controlada, ya que tan solo empleando un 30% o incluso un 20% p/p de polímero en el caso del PU(TEG-HMDI), es posible lograr el control de la liberación del fármaco. Para los lotes de matrices elaborados con PU(ditioetanol-DTDI) (PU4) y PU[(iPr)Man-DTDI] (PU5) se llevaron a cabo ensayos de liberación colónica adaptando el método propuesto por Schellekens y colaboradores en 2007 al aparato de disolución utilizado en los ensayos anteriores (aparato 2 de USP, a 50 rpm y 37±0.5°C). Este método trata de representar el tránsito del fármaco a lo largo del tracto gastrointestinal, para lo cual la formulación se somete a cuatro fases que simulan el paso del fármaco por el estómago, yeyuno, íleon distal y colon proximal (PHs 1.2, 6.8, 7.5 y 6.0, respectivamente). Además, en la última fase se crea un ambiente reductor con argón y glutatión, que trata de simular las condiciones del colon. Los polímeros muestran una alta capacidad para controlar la liberación del fármaco a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon. Por otra parte, existe un aumento en la velocidad de liberación de la teofilina cuando el sistema se encuentra en la fase colónica, efecto que se observa con mayor evidencia en el polímero PU4. Este hecho puede ser atribuido al aumento de biodegradabilidad de los enlaces disulfuro de los polímeros en un ambiente reductor, por lo que estos polímeros podrían ser buenos candidatos para desarrollar formulaciones de liberación selectiva en el colon. La influencia del peso molecular en la síntesis de los polímeros ha sido estudiada para el polímero PU5, sintetizándose con dos pesos moleculares diferentes, ca. 40000 Da, correspondiente al PU5 y ca. 90000 Da, correspondiente al PU5’. Se prepararon lotes de matrices con las mismas concentraciones de fármaco y excipiente y se llevaron a cabo ensayos de liberación siguiendo las mismas condiciones. No se observó una disminución significativa de la liberación del fármaco en función del grado de Polimerización. Respecto a los puntos críticos, el umbral de percolación para estos polímeros ha sido estimado entre un 20 y un 30% p/p. Se ha calculado el parámetro Eficiencia del Excipiente, desarrollado por nuestro grupo de investigación, con objeto de obtener una estimación de la capacidad de los polímeros PU4, PU5 y PU5’ para controlar la liberación del fármaco. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3. Estos valores son más altos que los valores obtenidos para uno de los excipientes más empleado como formador de matrices inertes, como es el Eudragit RS PM, con un valor de eficiencia de excipiente de 5.59 min1/2mg-1mL. En la estancia llevada a cabo en Basilea, Suiza, se trabajó conjuntamente con la Universidad de Basilea y la Universidad de Ciencias Aplicadas del noroeste de Suiza con objeto de profundizar en la estructura interna de las matrices preparadas con los polímeros PU(TEG-HMDI) y PTU(DTT-HMDI). Para ello, las matrices fueron modelizadas usando una innovadora herramienta de formulación in silico, llamada F-CAD, basada en cellular automata. Los cambios producidos por la tortuosidad fueron cuantificados y se ha podido observar que la distribución de las partículas de estos polímeros alrededor del fármaco es responsable de su sorprendente habilidad para controlar la liberación, comportándose como un excipiente lipídico y con la ventaja de no presentar polimorfismo y poder ser procesados mediante compresión directa. Todo ello, combinado con la biocompatibilidad, biodegradabilidad y la no toxicidad de estos excipientes, hace que sean unos excelentes candidatos para el diseño de sistemas de liberación controlada.