La modulación del ciclo exo-endocitótico granular como mecanismo de plasticidad inmunológica en el mastocito

Resumen

Los mastocitos (MC) tienen un papel esencial en las respuestas inflamatorias liberando numerosas sustancias que modulan la respuesta inmune. Son bien conocidos en las respuestas alérgicas o antiparasitarias mediadas por la IgE, pero también son importantes en la defensa e inmunidad y están implicados en procesos fisiológicos como la reparación de tejidos, la curación de heridas y en la angiogénesis. Por el contrario, la desregulación de su actividad contribuye a la patología de enfermedades autoinmunes, en la inflamación crónica y en el cáncer. Tras su activación, los MC liberan, por exocitosis regulada, diferentes mediadores preformados contenidos en sus gránulos secretores: aminas biógenas, proteasas, proteoglicanos, péptidos, factores de crecimiento y citoquinas. Todos estos mediadores generan diferentes respuestas, permitiendo a las células ejercer múltiples funciones actuando en dianas cercanas o remotas e influyendo en el desarrollo de diversos procesos fisiológicos y patológicos. Por lo tanto, el MC es un sistema secretor complejo que debe extremar el control de la descarga de sus productos biológicos. Así, la extrusión masiva de todos los constituyentes del gránulo durante las reacciones anafilácticas produce una respuesta peligrosa (e incluso letal) en el organismo, mientras que una lenta pero contínua liberación puede conducir a respuestas inflamatorias crónicas. Por esta razón, el MC ha desarrollado múltiples estrategias para liberar los productos empaquetados en los gránulos. Estas estrategias pueden resumirse en dos patrones generales de secreción: 1) La desgranulación por fragmentación, definida por criterios ultraestructurales, tiene lugar cuando las sustancias contenidas en los gránulos secretores son descargadas como moderadas dosis de secreción mediante la mediación de pequeñas vesículas citoplasmáticas. Este tipo de secreción es encontrado en MC identificados en enfermedades con un componente inflamatorio como en la enfermedad de Crohn. La hormona liberadora de corticotropina (CRH) es el mejor ejemplo conocido capaz de inducir este modo de respuesta secretora. 2) La desgranulación anafiláctica produce la liberación de sustancias contenidas en los gránulos por exocitosis mediante la fusión directa de la membrana granular con la membrana plasmática. Por otra parte, la exocitosis puede ocurrir por tres mecanismos: fusión completa, fusión transitoria y exocitosis compuesta. A diferencia de la fusión completa, donde se libera todo el contenido granular, durante la fusión transitoria, generalmente, sólo una porción del contenido sale al exterior celular. Además, la fusión transitoria permite a las células recapturar rápidamente los gránulos y reutilizar sus componentes para generar nuevos gránulos secretores. Este mecanismo puede estar implicado en la capacidad de esta célula de llevar a cabo repetidas rondas de desgranulación y regranulación y, por extensión, de perpetuar una respuesta alérgica o inflamatoria. El objetivo general de este estudio fue indagar en la biología secretora del MC en estado activo estudiando los mecanismos exo-endocitóticos implicados en la desgranulación por fragmentación y en la desgranulación anafiláctica. Para ello, estudiamos en primer lugar la respuesta secretora mediada por la CRH en MC de tipo conectivo y de tipo mucoso, encontrándonos con diferenciales sustanciales en la respuesta de cada fenotipo celular. En segundo lugar, estudiamos la respuesta inducida por estimulación antigénica en MC peritoneales, donde observamos que la fusión transitoria es el modo preferente para el reciclado granular, lo que conlleva a que estas células exhiban la capacidad de responder a corto plazo ante una nueva estimulación con gran eficiencia secretora y ahorro energético.