Losartán y rosiglitazona en un modelo de hipercolesterolemia-aterosclerosisefectos antiinflamatorio y antioxidante

Resumen

Losartán y rosiglitazona en un modelo de hipercolesterolemia-aterosclerosis: efectos antiinflamatorio y antioxidante. Este trabajo es un estudio experimental, descriptivo inicialmente y, posteriormente de seguimiento en el cual el objetivo principal se centra en el conocimiento de los mecanismos de acción básicos y efectos pleiotrópicos antioxidante y antinflamatorio, de los fármacos rosiglitazona y losartán en un modelo murino de hipercolesterolemia-aterosclerosis. Para ahondar en el estudio de las propiedades pleiotrópicas de estos fármacos, se crearon, siguieron y evaluaron cinco grupos experimentales de ratones hembra, cuatro de la cepa C57BL/6J y uno de la cepa C3H/HeJ, sometidos a tratamiento con losartán o rosiglitazona y a dieta aterogénica o normal, durante un periodo de quince semanas. Se monitorizaron y evaluaron la concentración de lípidos plasmáticos y las actividades arilesterasa y paraoxonasa así como las concentraciones de hidroperóxidos lipídicos y la capacidad antioxidante del HDL. Además se valoraron las diferencias de expresión de los genes: PPAR-¿, SCARB1, CD36, IL6, Alox-5, Alox-15, Alox-15b, p22-phox , eNOS e iNOS, entre los distintos grupos experimentales mediante PCR-semicuantitativa, y se realizaron ensayos de inmunoprecipitación de la cromatina para los genes ApoA-I, SCARB1, CD36 e iNOS, tratando de dar respuesta a los efectos diferenciales que observamos en nuestro modelo experimental. Los resultados del presente estudio demuestran que la rosiglitazona tiene propiedades antiaterogénicas independientes de sus propiedades como agonista de PPAR-¿. Que además, la capacidad antioxidante del HDL colesterol es similar en los animales tratados con rosiglitazona y con losartán. Que la administración de losartán o rosiglitazona a animales susceptibles a aterosclerosis inducida por dieta preserva en ambos grupos la actividad del receptor PPAR-¿ y sin embargo, el aumento de los niveles de HDL colesterol y la disminución de los niveles de lípidos peroxidados y de la expresión relativa del gen iNOS, en el grupo de animales tratados con rosiglitazona, son parcialmente independientes de la actividad PPAR-¿. Finalmente también demostramos que el aumento de HDL colesterol en el grupo de animales en dieta aterogénica y tratamiento con rosiglitazona versus losartán, no se debe a diferencias en la regulación de PPAR-¿ sobre el sitio PPRE del gen de la apolipoproteína A-1, y que la expresión aumentada del gen CD36 en el grupo de animales en dieta aterogénica y tratados con losartán está mediada por el factor de transcripción Nrf-2. Estos resultados pretenden ser una aportación a la comprensión y la búsqueda de nuevas terapias farmacológicas que puedan frenar el desarrollo de la aterosclerosis.