Regulación de la expresión génica en un modelo de insuficiencia renal crónica

Resumen

La inflamación y la fibrosis son características fundamentales de las enfermedades renales. Nuestro objetivo fue evaluar las ventajas de diferentes tratamientos farmacológicos y su relación con la activación de NF- ¿B y AP-1. Las ratas sometidas a 5/6 de nefrectomía fueron utilizadas como controles o tratadas con losartán, cerivastatina, losartán más cerivastatina, carvedilol, o el antagonista no selectivo de los receptores ETA/ETB , Ro 48-5695, desde el día 7 hasta el día 42 de la nefrectomía. En contraste con el grupo Sham, a los 7 días las ratas nefrectomizadas no mostraron lesiones renales pero sí albuminuria y aumento de la presión arterial sistólica (PAS). Por otra parte, no se detectaron cambios en la expresión génica de TGF-ß pero sí reducción de BMP7 y de KCP. Estos resultados contrastaron con los niveles de tránscrito de diferentes colágenos, fibronectina 1, laminina B1 y MCP-1, que experimentaron un claro incremento, lo que sugiere que la reducción de los niveles de BMP7 y KCP podría jugar un papel importante en la génesis de la enfermedad renal crónica (ERC). A las 6 semanas, las ratas nefrectomizadas sin tratamiento mostraron albuminuria, incremento de la PAS y lesiones renales. Los extractos nucleares aislados de la corteza renal de las ratas sometidas a ablación renal, presentaron niveles aumentados de la subunidad NF-¿B p65 y de c-Fos, miembro principal de la familia AP-1. También, se observó aumento de expresión génica de TGF- ß1, varios tipos de colágeno, fibronectina 1, pre-proendotelina-1 y MCP-1. Cuando las ratas recibieron la terapia combinada de losartán y cerivastatina, la expresión de los mediadores moleculares de la fibrosis renal, así como las actividades de AP-1 y NF- ¿B, fueron muy parecidas a las del grupo Sham; sin embargo, la eficacia del resto de tratamientos fue claramente más limitada. Tanto la actividad de NF-¿B como de AP-1 mostraron asociación con las tasas de daño renal y con la expresión del RNAm de fibronectina 1, pre-proendotelina-1 y MCP-1. Sin embargo, la falta de correlación entre las actividades de AP-1 y NF-¿B sugiriere que ambos factores de transcripción podrían contribuir independientemente al desarrollo de la fibrosis renal en el modelo de 5/6 de nefrectomía, y que la combinación farmacológica de un ARAII y una estatina podría ofrecer mayor renoprotección por su capacidad para normalizar las actividades de NF-¿B y AP-1 simultáneamente.