Desarrollo de herramientas para el modelado y la simulación de rutas metabolicas

Resumen

Esta tesis doctoral está dedicada al desarrollo de herramientas matemáticas e informáticas para el análisis de vías metabólicas en estado estacionario, especialmente mediante coeficientes de sensibilidad, dentro de los entornos de análisis de la Teoría de Sistemas Bioquímicos (Biochemical Systems Theory, BST) y del Análisis del Control Metabólico (Metabolic Control Análisis, MCA). Los capítulos que la componen se estructura en tres partes. La primera parte se preocupa de aspectos derivados del tipo de representación matemáticas que es usado para describir vías metabólicas. En el primer capítulo se estudia un tipo de representación llamado S-systems, dentro de la BST, donde los procesos cinéticos aparecen agregados en procesos globales de síntesis y de degradación. En este primer capítulo se desarrollan herramientas específicas encaminadas a predecir cual va a ser el grado de violación de la estequiometría que se comete al solucionar estados estacionarios en un S-system. Por otro lado al representar matemáticamente una vía metabólica, esta aparece como un segmento del metabolismo que se analiza como una entidad aislada, de modo que intermediarios que serían variables dependientes si considerásemos todo el metabolismo, pasan a ser considerados parámetros de valor fijo, y determinan los límites del modelo. En los Capítulos II y III se analizan la dependencia de los coeficientes de sensibilidad a estos límites. En el capítulo II se estudia, por una parte, el efecto que la incertidumbre en los valores que se asigna a estos parámetros puede tener a la hora de caracterizar el comportamiento del modelo mediante sensibilidades y, por otra parte, se estudia la utilidad de las sensibilidades de segundo orden para evaluar estas situaciones. En el capítulo III se analiza, en los coeficientes de sensibilidad, el efecto que comporta el extender una vía metabólica lineal agregando una etapa extra de entrada