Mecanismos implicados en la toxicidad de tacrolimus sobre el túbulo proximal efectos mitocondriales y apoptosis

Abstract

Tacrolimus es un inmunosupresor que fue descubierto durante la búsqueda de alternativas a la ciclosporina A, cuya nefrotoxicidad suponía un grave inconveniente para su uso como inmunosupresor, pese a aumentar muy considerablemente la supervivencia de los implantes. Aunque tacrolimus y ciclosporina no están relacionados químicamente y proceden de microorganismos de especies distintas, la inmunosupresión por ambos compuestos está mediada por mecanismos muy similares y los dos poseen efectos secundarios similares, ya que tacrolimus también resultó ser nefrotóxico. Con este trabajo se ha querido profundizar en los mecanismos implicados en la toxicidad de tacrolimus sobre el túbulo proximal renal. Se ha estudiado y determinado el mecanismo por el cual tacrolimus lesiona a la mitocondria hasta llegar a desencadenar la muerte celular por apoptosis. Tacrolimus aumenta la concentración intramitocondrial de calcio, del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, que da lugar a un aumento del volumen y a la despolarización mitocondrial. Citocromo c sale al citosol, dando lugar al a activación de las caspasas efectoras 3 y 7 y a la fragmentación del ADN. Ambos efectos así como la capacidad global de inducción de apoptosis por tacrolimus se ven potenciados por el óxido nítrico. A pesar de la afectación mitocondrial, la célula tubular es capaz de mantener los niveles de ATP necesarios para la ejecución de la apoptosis. Esto lo consigue mediante la reducción del principal gasto energético tubular, inhibiendo a la Na,K-ATPasa basolateral. Esta inhibición no tiene lugar mediante la disminución de su expresión nimediante modificaciones postraduccionales, sino que se produce por su desinserción de la membrana basolateral e internalización. Las células que sobreviven a la agresión ejercida por tacrolimus u otros inhbidiores de calcineurina son capaces de adaptarse y soportar agresiones posteriores por un mecanismo que i